精神分裂症伴迟发性运动障碍！如何走出这双重困境
*仅供医学专业人士阅读参考
精神分裂症是一组大脑功能和精神活动异常的精神疾病，在全世界影响的人数超过2000万[1]，表现为感知、思维、情感和行为等方面的异常、不协调[2]。该疾病起病缓慢，难以治愈，易长期反复发作，需长期服用抗精神药物。
但是长期服用抗精神病药物，会增加TD的发生风险。TD对患者的生活质量和服药依从性有明显影响，致残率高，治疗棘手，是精神分裂症患者药物治疗过程中亟待解决的问题[2]。TD患者临床症状主要表现为口、唇、舌等部位的不自主活动以及四肢、躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍，情绪紧张激动时明显，睡眠时消失，多见于持续使用抗精神病药物数年以后，会对患者的生活质量造成严重的影响，而且极易诱发某些机体疾病，甚至危及患者的生命安全[3]。流行病学研究显示，服用第一代抗精神病药患者的TD患病率为32.4％，服用第二代抗精神病药患者的TD患病率为13.1％，随着年龄增长，患病率增加[4]。
而且精神分裂症患者需要长期用药治疗，意味着引发TD的风险不可避免，只能最大程度防止TD的发生，比如在服用抗精神病治疗期间，减少抗精神病药的使用，降低使用的剂量，尽量避免使用抗胆碱能药物，使用TD低风险药物氯氮平等。
对于已经发生TD的精神分裂症患者，早期诊断治疗TD对改善患者预后具有重要意义。由于目前治疗TD的药物匮乏，临床给药常常存在超适应证使用其他药物治疗的情况，但没有相应的临床数据验证其疗效与安全性。随着氘丁苯那嗪在我国获批用于TD的治疗，TD患者无药可用这一局面得到了改善。
氘丁苯那嗪于2020年5月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，早在 2017 年就获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，也是全球首个获批的氘代药品，获批适应证包括亨廷顿病（HD）相关的舞蹈病以及TD。
且氘丁苯那嗪于2020年12月28日调入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，按乙类药品报销。新版医保目录将于2021年3月正式启用，将减轻患者用药的经济负担。
美国精神病学协会（APA）精神分裂症患者治疗实践指南指出，对于抗精神病治疗引发的相关中度至重度TD患者，推荐使用可逆转的囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂治疗[5]。氘丁苯那嗪便属于VMAT2抑制剂。
图2 氘丁苯那嗪作用机制示意图氘丁苯那嗪的苯环上两个甲氧基的氢原子被氘原子替代，氘的取代会降低药物在体内的代谢速度，将氢替换为氘后，不影响药理活性，但可延长药物的半衰期接近非氘代的 2 倍，减少给药次数并降低副作用[7]，同时提高疗效、安全性和耐受性。在ARM-TD临床试验（NCT02195700）中[8]，治疗第12周时氘代丁苯那嗪组的异常不自主运动量（AIMS）评分改善幅度为3.3（安慰剂组1.5，P<0.001），AIMS评分改善50%以上的患者比例为33%（安慰剂组12%，P=0.007）。
图3 TD患者使用氘丁苯那嗪与安慰剂后AIMS评分相对于基线的变化
在AIM-TD临床试验（NCT02291861）中[9]，患者随机分配至氘丁苯那嗪12mg/d组、24mg/d组、36mg/d组和安慰剂组，在治疗12周时，氘丁苯那嗪12mg/d组、24mg/d组、36mg/d组和安慰剂组的AIMS评分分别下降2.1分、3.2分、3.3分和1.4分（与安慰剂组比较P值分别为0.217、0.003及0.001）。
图4 TD患者使用不同剂量氘丁苯那嗪与安慰剂后AIMS评分相对于基线的变化
Part 3
与抗精神病药搭档，共助患者回归正常生活
临床医生通常通过减少抗精神病药物使用剂量或停用药物来管理TD，然而这可能导致精神疾病复发和生活质量的恶化。一项研究评估显示，氘丁苯那嗪与抗精神病药物联合应用疗效和安全性良好[10]。研究对象为基线时伴有情绪障碍（双相障碍、抑郁等）、伴有精神障碍（精神分裂症等）的患者；以及正在使用或未使用多巴胺受体拮抗剂的患者，观察患者使用氘丁苯那嗪后AIMS等量表评分自基线至54周的变化。
在治疗的第54周，伴情绪障碍、精神障碍患者的平均（标准差）AIMS评分较基线的变化分别为-5.2（0.93）和-5.0（0.63）；正在使用或未使用多巴胺受体拮抗剂患者AIMS评分较基线的变化分别为-4.6（0.54）和-6.4（1.27），平均（标准差）AIMS评分较基线均有明显的改善。
此外，研究显示在基线伴有精神疾病和合并使用抗精神病药对AEs的发生无明显影响。在基线伴有精神疾病合并症和使用抗精神病药的情况下，因AEs而减少剂量或停药的频率均较低。
近期发表的一项为期三年的开放式扩展（OLE）研究结果也证实了氘丁苯那嗪的长期治疗安全性[11]。TD患者接受氘丁苯那嗪的长期治疗后，AIMS评分和临床疗效总评量表评估的治疗成功率持续改善，且患者的AEs的发生率没有明显增加，患者普遍耐受性良好。
图5 TD患者长期使用氘丁苯那嗪治疗后AIMS评分改善情况
上述研究表明，在基线时患有精神疾病和抗精神病药物使用的情况下，长期使用氘丁苯那嗪治疗对TD患者的异常运动也具较好的改善。且氘丁苯那嗪在长期使用中，其疗效、安全性与耐受性良好。
氘丁苯那嗪的上市，为临床医生和患者应对TD增添了新的治疗武器，良好的疗效与安全性将助力患者减少疾病困扰，回归正常生活。
参考文献:[1] Schizophrenia. World Health Organization. 2019[2020-12-23].[2] 胡卫红， 陆光华， 谢帆， 等. 伴迟发性运动障碍的慢性精神分裂症患者临床特征分析[J]. 精神医学杂志， 2013 （1）: 16-18.[3] Du F，Qian ZM，Luo QQ，et al．Hepcidin suppresses brain Iron ac-cumulation by downregulating Iron transport proteins in Iron-O-verloaded rats[J]．Mol Neurobiol，2015，52（1）:101-114．[4] Correll C U， Schenk E M. Tardive dyskinesia and new antipsychotics[J]. Current opinion in psychiatry， 2008， 21（2）: 151-156.[5] Keepers G A ， Fochtmann L J ， Anzia J M ， et al. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia[J]. FOCUS The Journal of Lifelong Learning in Psychiatry， 2020， 18（4）:493-497.[6] HEO YA，SCOTT LJ. Deutetrabenazine:a review in chorea associated with Huntington's disease[J]. Drugs， 2017， 77（17）:1857-1864.[7] 高广花，王海学.氘代药物Austedo（deutetrabenazine）的研发案例分析[J].中国新药杂志，2017，26（18）:2159-2165.[8] Fernandez H H， Factor S A， Hauser R A， et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: the ARM-TD study[J]. Neurology， 2017， 88（21）: 2003-2010.[9] Anderson K E， Stamler D， Davis M D， et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia （AIM-TD）: a double-blind， randomised， placebo-controlled， phase 3 trial[J]. The Lancet Psychiatry， 2017， 4（8）: 595-604.[10] Anderson K E， Stamler D， Davis M D， et al. 34 Long-Term Deutetrabenazine Treatment Response in Tardive Dyskinesia by Concomitant Dopamine-Receptor Antagonists and Baseline Comorbidities[J]. CNS spectrums， 2019， 24（1）: 193-193.[11] Robert A. Hauser，Hadas Barkay，Hubert H. Fernandez，et al .Long-Term Treatment With Deutetrabenazine Is Associated With Continued Improvement in Tardive Dyskinesia: Results From the Completed， 3-Year Open-Label Extension Study.Psych Congress 2020 Virtual Experience ， 2020.