孤独症、精神分裂症和其他神经精神障碍的主要原因？

经大量实验数据分析发现，自闭症儿童尿液中多巴胺代谢物高香草酸(HVA)的浓度比对照组显著升高，结合临床观察，孤独症症状的严重程度与HVA的浓度直接相关。尿HVA浓度与兴奋、刻板行为等有关。此外，维生素B6已经被证明可以减少孤独症症状，降低尿HVA浓度。过量的多巴胺与精神行为和精神分裂症的病因有关。抑制多巴胺与多巴胺能受体结合的药物是目前应用最广泛的抗精神病药物，也被广泛应用于自闭症的治疗。

实验室的数据证明，高浓度的多巴胺可能对大脑有害。

图1

与其他神经递质相比，多巴胺是一种非常活跃的分子，多巴胺的降解自然产生氧化物(图1)。多巴胺能神经元中90%以上的多巴胺储存在大量的末端小泡中，并能保护其不被降解。然而，一小部分多巴胺是胞浆的，它是多巴胺代谢和假定毒性的主要来源。胞浆多巴胺(图1)通过单胺氧化酶途径降解生成3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)。或者，多巴胺在过量的铁或铜的存在下被氧化(在自闭症和精神分裂症中常见)，形成多巴胺环化的对苯二酚，然后转化为多巴胺环化的对苯二酚，在此过程中消耗NADPH。多巴胺环化邻对苯二酚然后与分子氧反应生成氧超氧自由基，一种毒性极强的氧化剂。在这个过程中，多巴胺环化的对苯二酚被改造，导致一个恶性循环，对产生多巴胺的组织，包括大脑，周围神经和肾上腺产生极大的毒性伤害。

多巴胺环化邻醌的每个分子除了消耗NADPH外，还产生数千个氧超氧自由基分子。醌还与谷胱甘肽或蛋白质上的半胱氨酸残基反应生成半胱氨酸-多巴胺结合物(图1)。其中一种多巴胺结合物被转化为N-乙酰半胱氨酸多巴胺硫醚，从而导致多巴胺能细胞凋亡。这些生化异常导致利用多巴胺作为神经递质的通路发生严重的神经退化。神经退行性变是由于脑内谷胱甘肽和NADPH的耗竭，以及氧超氧自由基和神经毒性N-乙酰半胱氨酸多巴胺硫醚的过度产生所致。此外，NADPH的耗尽还导致氧化谷胱甘肽转化为还原形式的能力减弱。

自闭症患者多巴胺升高的可能原因是什么？大量的研究表明，自闭症儿童肠道中某些种类的梭状芽孢杆菌粪便培养阳性率增加。大量研究都表明，与正常对照组相比，患者粪便样本中各种梭状芽孢杆菌的数量都不成比例地增加。此外，有机酸检测还发现自闭症和精神分裂症儿童尿样中来自梭状芽孢杆菌的代谢物3-（3-羟基苯酚）-3-羟基丙酸（HPHPA）和4-甲酚的浓度明显增高。

图2 梭菌代谢产物对人儿茶酚胺代谢的影响

对抗梭状芽孢杆菌的抗生素治疗，如采用甲硝唑和万古霉素，可以消除这些尿中代谢物，同时改善了孤独症症状。此外，我们还注意到HPHPA升高与尿高香草酸(HVA)升高之间存在相关性。这种相关性的可能机制是某些梭状芽孢杆菌代谢物具有使多巴胺β羟化酶失活的能力，而多巴胺β羟化酶是将多巴胺转化为去甲肾上腺素所必需的（图2）

DHPPA、4-甲酚、HPHPA、HVA和VMA都是在硕源功能医学实验室有机酸报告中有反应。

这种代谢物并不是仅在微量水平上被发现。自闭症儿童的尿液梭状芽孢杆菌代谢物HPHPA的浓度有时可能超过去甲肾上腺素代谢物香草扁桃酸（VMA）的浓度的千倍，并且可能是严重胃肠道梭状芽孢杆菌过度生长的患者尿液中的主要有机酸。甚至超过了所有其他有机酸的总和。患有自闭症的严重智力残疾儿童的血清中，将多巴胺转化为去甲肾上腺素的多巴胺β羟化酶比那些功能更高的儿童要低得多。自闭症儿童尿样中主要去甲肾上腺素代谢物MHPG的减少，这与多巴胺β羟化酶的抑制作用一致。

自闭症症状的严重程度与尿中梭状芽孢杆菌标记物HPHPA的浓度有关。这些可能是患有严重甚至精神病性行为的自闭症儿童，使用利培酮和其他抗精神病药物治疗，这些药物通过过量多巴胺阻断多巴胺受体的激活。我们已经鉴定出许多能产生HPHPA的梭状芽孢杆菌种类，包括C. sporogenes, C.botulinum, C. caloritolerans, C. mangenoti, C. ghoni, C.bifermentans, C. difficile, and C. sordellii。所有种类的梭状芽孢杆菌都能形成孢子，因此即使在口服万古霉素和甲硝唑进行抗生素治疗后，也可能在胃肠道中长期存在。

梭状芽孢杆菌代谢物如何引起的大脑神经递质的变化而改变行为？孤独症常见的酚性梭状芽孢杆菌代谢产物的增加显著降低了大脑多巴胺β羟化酶的活性。这会导致大脑多巴胺的过度分泌和脑去甲肾上腺素浓度的降低，并可能导致与大脑多巴胺过量相关的强迫症、刻板行为，以及在与脑去甲肾上腺素缺乏相关的新环境中新环境中的探索行为和学习能力下降。孤独症患者多巴胺的这种增加已经被证实，因为尿液中主要的多巴胺代谢物高香草酸(HVA)有明显的增加。孤独症患儿尿液中HVA浓度的升高与异常行为的程度直接相关。部分孤独症患儿尿HVA浓度明显异常。

除脑神经递质发生改变外，梭状芽孢杆菌代谢产物抑制去甲肾上腺素和肾上腺素的产生可能对交感神经系统和肾上腺分泌神经递质产生显著影响。调节眼睛、汗腺、血管、心、肺、胃和肠的交感神经系统的主要神经递质是去甲肾上腺素。去甲肾上腺素供应不足或多巴胺替代去甲肾上腺素可能会对生理产生深远的系统性影响。同时分泌去甲肾上腺素和肾上腺素的肾上腺也可能开始释放多巴胺，从而导致所有生理功能的改变。除了多巴胺替代去甲肾上腺素和多巴胺引起的生理异常外，多巴胺过量还会对产生多巴胺的组织造成自由基损伤，如果梭状芽孢杆菌代谢物长期存在，可能会导致大脑、肾上腺和交感神经系统的永久性损伤，如果谷胱甘肽严重耗竭，并且有多巴胺代谢物N-乙酰半胱氨酸多巴胺硫醚引起细胞凋亡损伤。

在硕源功能医学实验室有机酸试验中，谷胱甘肽的消耗可以通过跟踪代谢物焦谷氨酸来监测，当谷胱甘肽耗尽时，焦谷氨酸在血液和尿液中都会增加。此外，硕源实验室的有机酸还测试了参与这一毒性途径的其他分子，多巴胺代谢物高香草酸(HVA)、肾上腺素和去甲肾上腺素代谢物VMA和梭菌代谢产物HPHPA和4-甲酚。

总之，胃肠道梭状芽孢杆菌能够通过产生酚类化合物来显著改变自闭症和其他神经精神疾病的行为，从而显著改变多巴胺和去甲肾上腺素的平衡。过量的多巴胺不仅会导致行为异常，还会耗尽大脑中的谷胱甘肽和NADPH，并导致恶性循环，产生大量的氧超氧物，从而导致严重的脑损伤。这种改变似乎是导致孤独症和精神分裂症的主要因素。

图片来自上海硕源功能医学实验室有机酸检测报告

案例

讨论

在上面的图表中，红色表示异常，绿色表示正常。以上结果来自一个患有严重自闭症的男孩。HPHPA梭菌标记值很高(973 mmol/mol肌酐)，约为正常上限的4.5倍。但是，艰难梭菌的代谢产物在正常范围内，说明艰难梭菌不可能是产生高HPHPA的梭菌。或者说是另一种梭状芽孢杆菌所致。多巴胺的主要代谢物高香草酸（HVA）非常高（87mmol/mol肌酐），几乎是正常上限的7倍。肾上腺素和去甲肾上腺素的主要代谢产物VMA在正常范围内。HVA/VMA比值为15，比正常上限高出5倍以上，表明肾上腺素/去甲肾上腺素和多巴胺的产生严重失衡。非常高的多巴胺代谢物HVA表明，大脑、肾上腺和交感神经系统可能会受到超氧自由基的严重氧化应激，如果梭菌不治疗，可能会导致严重氧化应激所致的脑损伤。