【渡过 · 医生专栏】张勇：双相障碍如何用药？

文／张勇（天津安定医院心境障碍科主任）图／张进

双相障碍（bipolar disorder, BD）是一种心境低落和高涨的综合征，包括抑郁发作和（轻）躁狂发作，伴有精神病性症状和认知功能损害。

双相病情呈发作性出现，病程波动迁延，容易反复发作，易导致整体功能损害和生活质量下降。

（轻）躁狂发作的典型临床表现：1）心境高涨（情感高涨、思维奔逸、活动增多）“三高”症状，可伴有夸大观念或妄想、冲动行为等。2）易激惹：易怒、发脾气、挑剔、敌对。躁狂发作应至少持续一周，并有不同程度的社会功能损害，可给自己或他人造成危险或不良后果。躁狂可一生仅发作一次，也可反复发作。

抑郁发作：心境低落（情绪低、兴趣下降、愉快感缺乏），疲劳乏力，悲观自责，注意力不集中，心烦焦虑，失眠，食欲差，严重者伴有自伤自杀行为。

一、心境稳定剂的认识和选择

心境稳定剂包括传统的碳酸锂、双丙戊酸盐、拉莫三嗪，也包括卡马西平、奥卡西平、托吡酯等抗惊厥药。二代非经典抗精神病药物如奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、鲁拉西酮及新型药物卡利拉嗪具有抗躁狂和抗抑郁的功效。各种双相障碍防治指南，均指出双相障碍急性期应首先使用心境稳定剂。

1. 针对双相不同亚型，如何选择心境稳定剂？

BD-I型患者，碳酸锂和双丙戊酸盐都可以首先考虑使用，临床疗效没有显著差异性。对激惹、敌对和攻击行为症状者，丙戊酸盐效果较好；对情绪高涨、兴奋话多，夸大等症状锂盐控制首选。BD-II型患者，心境稳定剂可以选择拉莫三嗪、碳酸锂，或者拉莫三嗪合并碳酸锂，主要看症状严重性而定。

2. 双相障碍伴有不同特征的患者，如何使用心境稳定剂或者抗精神病药物？

双相障碍无论那一型，都可以伴有不同的临床特征。如伴有焦虑特征者，可以考虑丙戊酸盐，控制焦虑效果较佳；严重焦虑的患者，可以合并喹硫平缓释片（200-400毫克/天），控制严重激越焦虑效果颇佳；对于伴有混合特征者和循环特征者，几乎没有悬念首选丙戊酸盐，严重者可以合并喹硫平、奥氮平和利培酮等药物；对伴有精神病性特征者，肯定需要合并抗精神病药物，非经典抗精神病药物如喹硫平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、鲁拉西酮等药物证据确凿；对伴有忧郁特征者，尤其是伴有自杀倾向者，碳酸锂首选，或者合并使用拉莫三嗪；对于季节性特征或者其他特征者，心境稳定剂没有特异性选择。

3. 双相障碍使用心境稳定剂会导致抑郁吗？

很多患者和家属错误地认为，心境稳定剂抗躁狂效果好，当患者转为抑郁时，是心境稳定剂抗躁狂过度导致抑郁发作，因此自作主张减少甚至停服心境稳定剂，或者私自加大抗抑郁药物的剂量，这是非常危险的。

心境稳定剂的作用是既抗躁狂，也改善抑郁，本身不会导致抑郁发作，如锂盐的独特作用机制，临床上对控制兴奋躁狂，而且改善抑郁尤其是自杀具有很好的效果。

4. 心境稳定剂导致体重增加、困倦感和内分泌紊乱发生率高吗？

丙戊酸盐常见副作用：困倦，思睡，但因此导致的体重增加并不显著；对女性的影响主要是多囊卵巢的发生率较高，应该引起重视，尤其是发育期的女童和青少年女性，此外脱发，毛囊炎，痤疮，皮肤粗糙和钙磷代谢异常等发生情况不能忽视。碳酸锂长期使用可能导致甲状腺功能低下，应定期复查甲状腺功能。拉莫三嗪主要是皮疹发生率高，在使用初期应仔细观察。

5. 心境稳定剂的代谢问题严重吗？

心境稳定剂不直接导致代谢综合征，如血糖增加、血脂异常和血压改变等。丙戊酸钠高剂量时可能增加困倦，睡眠较多，因而间接导致体重增加和肥胖的风险。碳酸锂的无力疲劳感在中高剂量时比较明显，可能会减少活动，但没有增加体重的确凿证据。

二、不首先、单独使用抗抑郁剂

1. 什么情况下使用抗抑郁剂？

双相障碍抑郁发作，相比躁狂发作，病程更长，发作持续更久，双相障碍患者一生中近2/3的时间为抑郁发作期或部分抑郁发作期，可以抑郁造成的痛苦之重、之久对患者的功能和生活质量的影响是巨大的。

在抑郁发作严重时，尤其是时间长、伴有自杀倾向时，抗抑郁药物必须考虑使用，因此，双相抑郁在充分使用心境稳定剂的情况下，可以考虑使用安菲他酮缓释片、SSRI抗抑郁药如氟西汀、西酞普兰、舍曲林等，甚至SNRI抗抑郁药，如度洛西汀和伏硫西汀，但谨慎使用文拉法辛。指南明确指出，文拉法辛对双相患者，尤其是青少年双相患者，转躁风险较高，不建议首先使用。

2. 抗抑郁剂使用多久，何时减停抗抑郁药？

双相抑郁时使用抗抑郁药时，有两点需要注意，其一，抗抑郁药剂量不应过高，增长剂量不应过快，否则转燥风险也会更快更早发生；其次，当抑郁症状开始明显缓解，甚至接近稳定水平时，考虑递减抗抑郁药剂量，维持在较低剂量或者一段时间内减停，或者，稳定期超过一个月后，开始考虑逐步减少抗抑郁药剂量，也有专家建议3个月左右的稳定期后考虑减少或逐步停止服用抗抑郁剂。总之，不建议双相障碍患者长期服用抗抑郁剂，尤其不能长久高剂量，或者两种以上抗抑郁药物合并使用。

3. 难治性双相如何选择药物？

难治性双相障碍，主要是抑郁相足量药物充分治疗后仍难以好转，临床上的确存在一些双相抑郁对各种抗抑郁药效果不佳，收效甚微，甚至合并电休克治疗后，心境低落、快感缺乏的症状仍不能好转。一般考虑合并两种心境稳定剂如碳酸锂合并拉莫三嗪，同时合并抗精神病药物，如喹硫平或者鲁拉西酮，有研究发现卡利拉嗪和普拉克索效果也不错，但国内仅是临床研究中使用。

三、抗精神病药物的选择

1. 为什么需要合并抗精神病药物，是精神分裂症吗？

双相障碍严重躁狂发作时，难以控制兴奋激惹症状，或者伴有幻觉妄想、敌对攻击行为时，必须合并抗精神病药物，主要是协助控制严重持续的躁狂兴奋，使之安静下来，另一方面缓解幻觉妄想症状。对严重自杀行为发生时，也会使用抗精神病药物。因此，双相障碍使用抗精神病药物很常见，并不意味着使用这些药物就是精神分裂症。

2. 哪些抗精神病药物是首选？

针对双相障碍躁狂发作，一代抗精神病药物氟哌啶醇和二代抗精神病药物包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、哌罗匹隆等皆可控制躁狂发作，对于抑郁发作，首选喹硫平缓释片和鲁拉西酮治疗，奥氟合剂也时推荐使用的一线选择。

3. 抗精神病药物合并后可能有哪些副作用？

抗精神病药物长期使用带来的副作用，主要包括代谢综合征，如糖代谢异常，尤其是2型糖尿病的发生率增加；此外，脂代谢和体重增加，泌乳素水平增高，停经和性功能障碍、高血压、冠心病发生率也会显著增加。因此，对于有代谢综合征家族史风险的患者，使用抗精神病药物，应该评估基线代谢指标，在药物选择上需要认真评估后再选择。

4. 女性患者如何选择抗精神病药物？

女性患者使用抗精神病药物时，风险评估应更仔细。除了代谢的风险，在不同年龄段应分别评估以下因素：如青春发育期使用奥氮平、利培酮和氨磺必利，会显著增加性腺轴的功能异常，导致子宫和卵巢功能发育异常；对于围产期女性，尽量不使用抗精神病药物，以免胎儿或脯乳期婴儿发育损害；更年期或者绝经期女性，相对使用抗精神病药物顾忌较少，但应复查代谢各项指标、血药浓度、电解质、QT间期等。

5.如何把握停用抗精神病药物的时机？

多种指南并没有明确指出，何时停用抗精神病药物。但一些研究和专家共识，认为双相障碍症状稳定3-6个月后，首先应减少或者逐步停服抗精神病药物，主要是担心长期使用的代谢综合征的风险。

6. 抗精神病药物使用误区：不能作为助眠药物使用

有一些患者，甚至个别医生喜欢把抗精神病药物作为助眠药，如奥氮平和喹硫平。虽然是小剂量使用，但作为改善睡眠长期使用，有导致过度镇静和认知损害的风险。此外，也会致使撤药困难，增加患者心理负担。

张勇简历：

天津市安定医院心境障碍科主任，医学博士，主任医师，硕士生导师。毕业于湘雅医学院精神卫生研究所，曾访学美国耶鲁大学医学院，从事神经认知和社会认知研究。先后主持参与国家自然科学基金项目、西部医学会项目、天津市卫生行业攻关项目、横向课题等8项。发表SCI论著24篇（第一作者或通讯作者发表13篇）、国内核心期刊论著40余篇，参编著作4部。