脑科学顶刊导读68期：聚焦精神分裂症、成瘾和肌张力障碍等

顶刊导读目录

1，肌张力障碍基因在功能上集中于特定的神经元，并有着与精神疾病相似的神经生物学机制

2，大麻使用障碍中海马突触密度降低的体内初步研究

3，一项大型精神分裂症队列中发现个体偏离标准大脑结构模型

4，转录因子POU3F2调节TRIM8表达，有助于与精神分裂症有关的细胞功能

5，可卡因诱导的外侧下丘脑黑色素浓集激素神经元的神经适应，及其在戒断后快速眼动睡眠调节中的作用

1，肌张力障碍基因在功能上集中于特定的神经元，并有着与精神疾病相似的神经生物学机制

期刊：Brain

作者：CholeFu

图注：在黑质和壳核中富集肌张力障碍基因的基因共表达模块

肌张力障碍是一种以持续性或间断性肌肉收缩为特征的神经系统疾病，一般无脑结构异常。肌张力障碍患者往往伴随异常的运动和姿势，且常患有精神共患病，包括焦虑、抑郁、强迫症以及精神分裂症。虽然已有研究发现快速增长的基因突变数量与孟德尔式肌张力障碍有关，但肌张力障碍的细胞学、解剖学和分子基础仍然是未知的，它与神经精神疾病的遗传和生物学的关系也一样不清晰。本研究应用了一种无偏倚的系统生物学方法来探索目前已知的肌张力障碍相关基因的细胞特异性，预测他们的功能关系，并测试肌张力障碍和神经精神疾病是否有遗传关系。

为了确定大脑中肌张力障碍相关基因的细胞特异性，我们使用来自小鼠大脑中的单核转录组数据和表达加权细胞型富集。为了确定肌张力障碍相关基因之间的功能关系，我们确定了这些基因在由10个人脑区域构建的共表达网络中的富集情况。采用分层关联-不平衡评分回归来检验肌张力障碍相关基因富集的共表达模块是否对焦虑、重性抑郁障碍、强迫症、精神分裂症和帕金森病的遗传能力有显著影响。

在成年人的黑质多巴胺能神经元和纹状体中棘神经元中，肌张力障碍相关基因显著富集。此外，检测的220个基因共表达模块中，有4个显著富集了肌张力障碍相关基因。最后，我们证明在壳核和白质模块中显著丰富了重度抑郁症、强迫症和精神分裂症的遗传能力，在黑质模块中显著丰富了帕金森病的遗传能力。

总之，多种肌张力障碍相关基因相互作用，并可能通过纹状体中棘神经元、成年黑质多巴胺能神经元和额叶皮质神经元的突触信号失调导致发病。此外，在肌张力障碍相关基因富集的共表达模块中，精神障碍的遗传性增强，表明与肌张力障碍相关的精神症状可能是其内在的病理生理学原因。

2，大麻使用障碍中海马突触密度降低的体内初步研究

大麻作为最常见和广泛使用的精神药物之一，其滥用率逐年上升，因而了解大麻对大脑的影响很重要。对青春期和成年啮齿动物重复使用大麻素，其大脑突触前和突触后均表现出持续的海马微结构变化，而在人类大麻使用者中是否存在类似的改变，尚未得到在体验证。

本研究招募相等数目（n=12）的患有DSM-5大麻使用障碍（cannabis use disorder, CUD）和相匹配的健康对照（healthy controls, HC）。正电子发射断层扫描（Positron emission tomography, PET）和 UCB-J是突触小泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A）的放射性配体，本研究将其用于研究受试者体内海马突触完整性；并采用动脉采样测量血浆输入功能；通过一房室模型（one-tissue, 1T）以半卵圆中心作为参考区域估计UCB-J束缚势（binding potential，BPND）；使用口头记忆模式来评估海马功能。相对于HCs，CUDs在海马中表现出明显较低的UCB-J BPND（~10%，p= 0.008，效应量1.2），并且在口头记忆模式上也表现较差。海马BPND的这些组间差异在对体积校正（p= 0.013）和对年龄和体积进行校正（p= 0.03）后仍然存在。

研究首次提供了大麻使用障碍中海马突触密度降低的在体证据，且结果与对动物进行的大麻素研究以及对CUD患者海马宏观结构的研究相一致。海马突触密度的降低是否能节制而消退值得进一步研究。

3，一项大型精神分裂症队列中发现个体偏离标准大脑结构模型

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

图注：精神分裂症多基因风险与个体偏离脑结构度量标准范围之间的关联

精神分裂症的异质性阻碍了人们获得可再现和确定的与该疾病相关的结构性脑部变化的解剖图。本研究旨在绘制个体患者脑结构与标准范围的偏差，并评估个体偏差的位点是否概括了精神分裂症群体平均脑图。

对于48个白质区和68个皮质区域，逐个使用健康成年人（n= 195）的扩散加权和结构MRI确定其分数各向异性（fractional anisotropy, FA）和皮质厚度（cortical thickness, CT）的标准化百分位数。患有精神分裂症的个体（n= 322）被归类为同一年龄和性别的健康（5%~95%百分位数）、亚正常（<5%百分位数）或超正常（>95%百分位数）标准范围。

对每个区域重复此分类，得出每个个体的偏差图。与健康对照组相比，精神分裂症组的FA和CT降低很多，涉及所有白质区和皮质区域；但在任一区域中，偏离标准范围的患者不超过15%~20%。此外，有79%的患者至少在一个区域表现出亚正常偏差（健康个体：59%±2%，p< 0.001）。因此，尽管患者之间的亚正常偏差很常见，但它们的解剖位点在个体之间是高度不一致的。精神分裂症的高多基因风险与大量CT异常偏差区域存在相关（r= -0.17，p= 0.006）。

研究表明精神分裂症相关变化的解剖学位点在个体之间高度异质，以致群体共识性病理图不能代表大多数个体患者。规范化建模可以帮助解析精神分裂症的异质性并指导个性化干预。

4，转录因子POU3F2调节TRIM8表达，有助于与精神分裂症有关的细胞功能

图注：POU3F2可能通过三个与SCZ相关的SNP影响TRIM8的表达

精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）是一种多个基因的异常表达的精神神经疾病，鉴定其确切的因果基因仍然是一个巨大的挑战。脑特异性转录因子POU3F2（POU域，第3类，转录因子2）已被认为是SCZ的危险因素，但对其靶基因和致病机制的了解仍然有限。

本研究表明了POU3F2能够调节人类神经祖细胞（neural progenitor cells, NPCs）的敲减和RNA测序实验中的42个与SCZ相关的基因。在那些与SCZ相关的基因中，TRIM8（包含8个三方基序）位于SCZ相关的遗传基因座中，并在SCZ患者中异常表达。萤光素酶报告基因和电泳迁移率迁移分析（electrophoretic mobility shift assays, EMSA）显示，POU3F2通过与SCZ相关SNP（单核苷酸多态性）rs5011218结合而诱导TRIM8表达，这会影响TRIM8启动子区域的POU3F2结合效率。

此外还研究了POU3F2和TRIM8的细胞功能，因为它们共同调节了与神经发育和突触功能相关的几种途径。敲低POU3F2或TRIM8能促进NPC的增殖，抑制其神经元分化，并损害NPC衍生神经元的兴奋性突触传递。

这些结果表明，POU3F2通过调节SCZ相关的SNP rs5011218进而影响TRIM8的表达，并且两个基因都可能通过调节神经发育和突触功能而参与SCZ的病因学。

5，可卡因诱导的外侧下丘脑黑色素浓集激素神经元的神经适应，及其在戒断后快速眼动睡眠调节中的作用

图注：可卡因经历持续改变LH MCH神经元的基因表达

睡眠异常通常是慢性药物使用后出现戒断症状的主要原因。值得注意的是，快速眼动（rapid eye movement, REM）睡眠调节情绪记忆，而可卡因戒断后持续的REM睡眠障碍会对大鼠的复发样行为产生负面影响。然而，目前还不清楚可卡因是如何影响REM睡眠的调节机制，以及在戒断后如何改善REM睡眠。

本研究专注于外侧下丘脑（lateral hypothalamus, LH）中的黑色素浓集激素（melanin-concentrating hormone, MCH）神经元，它能够调节REM睡眠的开始和维持过程。研究使用经过自我静脉给药可卡因训练的成年雄性Sprague-Dawley大鼠，在长期撤离后使用RNA测序对LH MCH神经元进行了转录组分析，并使用切片电生理学进行了功能评估。

研究发现，可卡因撤药后3周，LH MCH神经元在细胞膜信号、细胞内信号和转录调节方面表现出广泛的基因表达变化。功能上表现出膜兴奋性和谷氨酸受体活性降低，与电压门控钾通道基因Kcna1表达的升高和代谢型谷氨酸受体基因Grm5表达的降低一致。最后，LH MCH神经活动的化学或光遗传学刺激在长期戒断后能够显著地增加REM睡眠。化学遗传刺激促进清醒和REM睡眠，这些神经元的光遗传刺激在睡眠中选择性地促进REM睡眠。

总之，可卡因暴露会持续地改变LH MCH神经元的基因表达谱和电生理特性。对抗可卡因诱导的神经元在睡眠中选择性的低活性，可以提高长期戒断后REM睡眠的质量和数量。

校审：Freya（brainnews编辑部）