如果你的父母也得了这个病, 请珍惜他们还记得你的日子
《Remembrance of Things Past》是马塞尔 ·普鲁斯特的长篇代表作，一般也是文艺青年聊天时的资本。因为它是一部大部头作品，共有 7卷 15册，能通读一遍的人真是不简单，确实可以吹一吹牛。让我最感兴趣的就是作者通过追忆，对往日生活细节的细腻描写，从最平淡无奇的日常生活，到自己那些细微的心理活动，简直都到了过分的地步。可见，作者本人其实是非常敏感的，当他开始创作这部作品的时候，他的头脑中，肯定将自己的童年记忆，一股脑的翻出来，找到那些让他印象最深刻的材料，然后通过自己的语言，娓娓道来。作者开始写作的时候还在 30多岁，正当年，处于人生阅历适度和创作欲望最强烈的时候，这为他的追忆创造了条件。设想一下，如果作者在 60多岁，退休了回家没事，闲来想写个自传，或者回忆录，能浩浩荡荡的写这么多吗？答案是不可能的，那时他没有那个精力，也记不住那么多细节了。感谢马塞尔 ·普鲁斯特，正是他不厌其烦的回忆，才给人类社会留下一部经典作品。
但是我们今天要讨论的话题，主要是和这部书名相关《Remembrance of Things Past》，有一种将它翻译为《追忆似水年华》，个人还是比较喜欢的，有点中国诗歌的韵味。但是我们每个人都能够追忆似水年华吗？或许年轻的时候可以，但是那时有什么好回忆的？但是当我们个人随着年龄的增加，记忆力快速衰退，我们还能回忆起来吗？更有甚者不仅对过去事物的记忆变得模糊，对自己周围熟悉的情况也变得完全陌生，包括生活自理能力，自己的家人，朋友等等，逐渐演变成我们俗称的老年痴呆了。首先我必须声明，这是一个不太合适的称呼，因为它带一点歧视的意味。老年性痴呆事实上有好多种，其中最常见就的就是阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease），简称 AD。
图 1，中国 2015年阿尔兹海默病患者数量估计图片来源：2016世界阿尔兹海默病报告[1]
随着经济的发展，人均寿命的提高，中国正在经历着人口快速老龄化的过程，由联合国出具的统计结果显示，中国 60岁以上人口将由 2015年的近 2亿人增加到 2050年的 4.9亿人，超过 80岁以上的人口，在相同的时间段内，预计将会从 2200万增加到 1.21亿。因为 AD的发病率和年龄密切相关，迅速增加的老年人口，会使中国的 AD患者显著增加。在 2015年全世界大约有 5000万人患有 AD，而中国据估计有950万，约占全球总患者的五分之一,到了 2030年中国的 AD患者人数将会达到1600万，如图一所示。这一趋势，难以避免。患有 AD，不仅降低了患者的生活质量，更加重了社会的医疗成本和人力资源投入，造成了巨大的社会经济负担，限制了国家的进一步发展。然而到目前为止，全世界没有任何一种药物，能够治愈 AD。解决这一问题，迫在眉睫。
那么这一疾病是如何被发现的呢？早在 1906年，德国的有个医生叫 Alois Alzheimer。他手上有一个叫 Auguste Deter的女性患者，当时病人 50多岁，一直被近乎认为患有精神病。于是在 1906年，这位病人去世了，Alois Alzheimer医生对她进行了尸检。由于认为她患有精神病，所以医生着重对她的大脑进行了解剖。结果发现，在大脑的神经周围，环绕着存在了大量致密的斑块沉积，现在这些沉积被称之为神经斑。而在细胞内部，也发现了大量的神经纤维缠结。这是历史上对 AD的第一次描述，正是由于 Alois Alzheimer对这种疾病的发现，后来阿尔茨海默病就以它的名字命名。
图 2.1902的 Auguste Deter
那么阿尔兹海默病的临床症状有哪些呢？最常见的早期症状就是记忆丢失，患者会发现要记住最近发生的事变的十分困难。随着疾病的发展，在语言和简单的动作方面也会出现障碍，对时间和空间的感觉发生错位，这时候经常发生的事就是病人出门丢失，记不住回家的路，难以回到原来的住所。慢慢的，病人思维发生紊乱，不能够进行逻辑思维，而情绪上也发生改变，行为上也越来越不可控制，以至于患者本身根本就没有意识到这一点。这时候他们通常会从家庭成员和社会中脱离开来，离群索居，不愿意接触别人，慢慢的，机体功能再进一步的丧失，最后导致患者死亡。尽管每个患者疾病进程速度有所差异，但是在确诊过后基本上生存周期都在 3~9年左右。
那么患者的大脑到底有什么样的改变呢？首先最常见的就是出现大脑皮质层和特定的皮质下层区域神经元和突触连接的丢失，这导致特定区域脑实质的萎缩，这就包括颞叶、顶叶和部分额皮质等位置。运用磁共振（MRI）和正电子发射型计算机断层显像（PET）技术发现与正常人相比，特定脑区的尺寸，阿尔兹海默病患者比同龄认知正常的人要小。淀粉样斑块和神经纤维缠结很容易在患者脑部看到。斑块主要是由不可溶的 -β淀粉样蛋白沉积造成，而神经纤维缠结主要是由于微管相关蛋白 Tau的过渡磷酸化后造成的集聚。虽然许多个体由于衰老，大脑中也出现了斑块和缠结，但 AD患者在特定脑区斑块和缠结的数量显著增加。
图 3.正常和 AD患者大脑横切面
那么问题来了，是什么造成这些改变的呢？于是人们基于已有的研究结果提出来好多个假说，总结起来估计有 30多种。下面就介绍两个比较主流的假说。
第一个就是 Aβ假说。该假说认为控制 b淀粉样蛋白表达的基因发生突变，导致 b蛋白异常产生，这些异常产生的蛋白就开始在细胞外集聚沉积形成斑块，一旦过多的斑块在特定的脑区产生，就会造成神经元氧化应激损伤，突触的功能紊乱，进一步改变各种激酶和磷酸化酶的活性，诱发神经纤维缠结，活化小胶质细胞和星形胶质细胞，触发炎症反应。所有的种种异常作用，最终导致神经元死亡，表现出个体的记忆丢失，出现痴呆症状。
第二种常见的就是 Tau蛋白假说。该假说认为是 Tau蛋白紊乱导致 AD的发生。由于 Tau蛋白的高度磷酸化，它更容易和别的 Tau蛋白发生粘连，从而在神经细胞内形成神经纤维缠结。当这些都出现了的时候，细胞内微管蛋白开始降解并破坏细胞骨架，整个细胞的转运系统随即崩溃，这就直接造成神经元之间交流的丧失，甚至最后造成细胞死亡。
图 4. AD患者脑部主要病理改变，神经元外淀粉样蛋白的沉积形成斑块，神经元内出现大量神经纤维缠结。
当然还有其他的假说，如胆碱能神经异常假说，代谢障碍假说，氧化应激假说，兴奋性氨基酸毒性假说，神经血管假说等等。
针对这些假说，人们想开发一些治疗方法，从而缓解疾病的进程，改善患者的生活质量，从而减轻社会的医疗负担。主要的治疗手段包括：以 Aβ为靶点的药物治疗，注重于减少 Aβ的产生，抑制 Aβ的集聚，促进 Aβ的代谢，从而达到降低 Aβ的含量。但是随着一些临床实验的失败，特别是近期被寄予希望的礼来和默沙东等医药巨头的在研药物三期临床研究的失败，使人们开始重新思考基于该假说的药物研发思路。而以 Tau为靶点的药物研发目的是抑制 Tau蛋白的聚集，抑制 Tau蛋白的过渡磷酸化。这些策略都还在实验室和临床上进行验证，到目前为止 AD还不能被治愈。
既然不能治愈，对于 AD我们只能进行一定的早期的诊断和预防。AD的诊断通常是基于患者的个人病史和家族病史，和能够观察到的行为上的改变。借助脑成像技术，如 CT，MRI，PET，可以排除其他脑部疾病或者其他类型的痴呆。但是早期确诊 AD仍然是一个非常棘手的问题。最近，人们尝试分析检测患者血液中某些指标的变化，试图找到疾病的分子标记，实现早期诊断。因为发现的早，就可以在早期采取预防措施，缓解疾病的进程。那么 AD的预防措施又有哪些呢？遗憾的是目前没有明确的证据支持任何一项事物能够有效地预防 AD。虽然人们提出了如进行适度的体育锻炼，健康的饮食习惯，保持良好人际关系，进行一些脑力游戏等等被认为可以预防 AD的措施，但这些仍然需要进一步的临床数据支持。
目前的现状就是，对于 AD我们没有完全有效的药物进行控制，只能通过一些措施，尝试在早期诊断，加强对疾病的预防。AD将是我们整个人类目前面临的挑战，就个人观点你来看，我们对这一疾病的了解还远远不足，只有进一步加大对基础病理的研究，对致病原因有一个突破性认识，才会让我们看到治愈 AD的曙光。