反思：阿尔兹海默症研究方向“跑偏”的数十年

阿尔兹海默症可能是世界上最广为人知的“绝症”之一：不仅让患者丧失了记忆和自我，也一直令在寻找治疗方法的学者和医药企业束手无策。30 多年前出现的“淀粉样蛋白假说”，曾给这个领域打了一针强心剂。这一理论认为大脑神经细胞基因突变产生的毒性淀粉样蛋白，是阿尔兹海默症的元凶。但直到今天，政府、基金会和制药公司投入了数十亿美元研制消灭淀粉样蛋白的药物，却只能换来不断的失败。

一些学者开始意识到，这个被学界奉为圭臬的理论和它的信徒，可能才是将我们带进失败旋涡的“真凶”。

图片来源：MOLLY FERGUSON FOR STAT

30 年来，生物医学研究者们一直在努力寻找阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease）的治疗对策。他们眼看着自己的同行找到了将心血管疾病死亡率降低一半以上的药物、治好了那些之前无法治愈的肿瘤，但却对阿尔兹海默症束手无策——别说治愈了，目前甚至连能有效改善症状的药物都没找到。（四种 FDA 已批准的药物不能治疗疾病，只能短暂地提高患者记忆力。）

相关研究者可能会耐心解释说，治疗大脑比治疗心脏难多了，甚至比对付癌症还难。或许这话没毛病，但是在惨淡的研究进程背后，另一个让人不安的原因逐渐浮出水面：长期以来这个领域里最有影响力的研究者们对一种特定的阿尔兹海默症理论深信不疑，以至于从根本上阻碍了其他研究方向的进步。一些科学家甚至将这些操控阿尔兹海默症研究的人称做“阴谋集团”。他们几乎介入了学术研究的每个环节——哪些研究能在顶级期刊上发表，哪些科学家能申请到资金，谁能拿到终身教职，谁能在声名响亮的学术会议上做报告。

对于马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的神经生物学家瑞秋·内夫（Rachael Neve）来说，她很难去批评淀粉样蛋白理论：1987 年，她与合作者在一个名为 APP 的基因中发现了一种突变，该突变会增加淀粉样蛋白的表达水平，并能在携带者的中年阶段就引发阿尔兹海默症，这支持了当时兴起的主流理论。但她也认为，阿尔兹海默症迄今仍无药可治的原因之一，是淀粉样蛋白假说“支配了这个领域”。她说，支持它的人太有影响力了，“他们甚至让美国国家神经疾病和中风研究所（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIND，隶属于美国国立卫生研究院）相信，资助任何不以淀粉样蛋白为中心的阿尔兹海默症研究，都是在浪费金钱。”

不过可以肯定的是，美国国立卫生研究院（the National Institutes of Health，NIH）确实资助了一些不关注淀粉样蛋白的阿尔兹海默症研究。在众多淀粉样蛋白相关研究中，有关氧化应激、神经炎症、以及一种名为 tau 蛋白的研究零星闪现。但内夫说，她在 NIND 的科研项目负责人告诉她，“我至少要和研究淀粉样蛋白的人合作，否则就不能再拿到经费”。（她希望研究神经元是如何死亡的。）

尽管被形容成“阴谋集团”，但淀粉样蛋白的支持者阵营既不是刻意组织的，也并不邪恶。支持这个假说的人是真正相信它的，认为把经费和注意力都集中在这个假说上——而不是其他竞争性理论上——是找到有效药物的最可靠途径。

但事实并非如此。有关淀粉样蛋白的研究、基于此的试验药物研发和测试已经耗费了数十亿（美元）来自政府、基金委和制药公司的基金，却没有取得任何积极成果。今年 3 月，著名生物医药公司百健停止了对一种靶向淀粉样蛋白抗体的研究，在它的支持者眼中，这是多年来最有希望治疗阿尔兹海默症的药物。

在发现 APP 基因突变十年后，对阿尔兹海默症研究大失所望的内夫转向基因编辑领域，并创造了辉煌的职业生涯。现如今她说，自己对“数百万本不必死于阿尔兹海默症的人感到难受”。

前 NIH 资深神经科学家、开办公司推进阿尔兹海默症治疗的丹尼尔·阿尔康（Daniel Alkon）博士的看法则更加坚决：“如果淀粉样蛋白没有占据这么主导的地位，那我们的研究进展没准能提前 10 年或 15 年。”

神经元（蓝色）和淀粉样蛋白（黄色）示意图。图片来源：flickr.com

实际上，淀粉样蛋白假说的支持性证据一直不够可靠。几十年来有过多次危险信号，表示单独靶向淀粉样蛋白并不能减缓或逆转阿尔兹海默症的发病进程。

詹姆斯·S·麦克唐纳基金会（James S. McDonnell Foundation）主席、神经生物学家苏珊·费兹帕特里克（Susan Fitzpatrick）表示：“即使是 30 年前淀粉样蛋白假说刚出现的时候，也有人担心我们在把所有鸡蛋都放进了一个篮子里。”但指出假说缺点的研究发表了在不那么有名的二线期刊上，其他科学家和制药公司最多只会觉得对待这些批评不用太过认真。

扎文·哈恰图良（Zaven Khachaturian）在 NIH 工作了很长时间，负责监督早期阿尔兹海默症研究的资助情况。他说：淀粉样蛋白的队伍“已经渗透进了制药公司、期刊和 NIH 的研究部门”，而来自这些机构的学者通常会成为决定 NIH 该资助哪些研究的评委。“研究从科学探究几乎变成了宗教信仰，人们停止了批判性思考，甚至连问题都不提了。”

这种情况不论放在生物医学研究的哪个领域都是悲剧，在阿尔兹海默氏症研究中更是这样。根据美国阿尔兹海默症协会（Alzheimer’s Association）的估计，如今美国 65 岁及以上的人中，每 10 人中就有 1 人患病，并且成为了这一年龄段的第五大死亡原因。而且阿尔兹海默症可不是个仁慈的疾病：患者的记忆被夺走，不能认出自己所爱的人，还经常要忍受精神疾病的折磨。在失去生命之前，患者就失去了他们的思想和自我。

支持淀粉样蛋白的科学家反驳的理由是：如果其他理论获得的经费很少，那是因为 NIH 的阿尔兹海默症预算严重不足（实际上 2012 年为 4.25 亿美元，2019 年为 24 亿美元）。淀粉样蛋白假说的主要支持者、南加州大学（University of Southern California）的保罗·艾森（Paul Aisen）博士说：“我们有责任选择最有希望的研究，并且我认为我们也一直在这样做。我不同意如果我们对其他想法更开放，就会走得更远的观点。”

另一位坚定的淀粉样蛋白支持者、哈佛医学院（Harvard Medical School）的丹尼斯·赛尔克（Dennis Selkoe）博士虽然不那么肯定，但他也认为，从 20 世纪 80 年代到 21 世纪初期，NIH 给阿尔兹海默症提供的研究经费不足，是导致其他理论日渐衰微的原因。“但社会有这个权利来问，为什么我们没有取得更多进展？如果我们做的研究更广泛，我毫不怀疑现在的进展会更多，”他说道。

赛尔克补充说：“我认为没有人在故意阻止其他想法。”艾森表示出了同样的态度，“我认为自己不属于阴谋集团。”

公平地说，支持者们有证据证明淀粉样蛋白和阿尔兹海默症之间的关系。

1906 年，德国神经病理学家阿洛伊斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）对一名死于所谓“早老性痴呆”的 51 岁女性的大脑进行了检查，发现神经元之间存在粘性斑块，缠结着丝状蛋白质。从那时起，蛋白斑块和缠结就成了这种疾病的病理性特征。

第一位阿尔兹海默症患者——奥古斯特·斯塔，1906 年死亡。

到了 1984 年，科学家们确定了构成脑内斑块的蛋白质片段的重量，长度和精确的氨基酸序列。它现在被称为 β-淀粉样蛋白。

1987 年内夫和同事发现了一个与淀粉样蛋白有关的基因，之后研究者们又发现了其它几个，所有这些 PS1，PS2、APP 基因突变都与早发性阿尔兹海默症（约占所有病例的 5％）有关。1991 年那篇发现 APP 基因突变（突变不止一种）的论文，是当年生物医学领域被引用次数最多的。这些突变都提高了淀粉样蛋白水平，携带这些突变的人在 65 岁之前就会患上阿尔兹海默症。

在一个迷恋于把疾病归因于这种或那种基因的年代，这篇论文无疑给相信基因能治好疾病的人带来了信心。一直不看好淀粉样蛋白学说的佩里说：“这个遗传学发现的出现，让一切证据都指向淀粉样蛋白有着重要作用。”

20 世纪 90 年代中期，一家旧金山（San Francisco）生物技术公司——雅典娜神经科学公司（Athena Neurosciences，现已解散）创造了第一批携带有人类突变基因、能产生淀粉样蛋白的转基因小鼠。小鼠的大脑充满了淀粉样蛋白团块，记忆也被破坏。这些小鼠被誉为“测试（阿尔兹海默症）治疗性药物的模型”，是“震撼世界”的啮齿类模式动物：消除它们大脑中的淀粉样蛋白，至少能在一定程度上逆转记忆丧失及其他认知缺陷。

前 NIH 神经科学家阿尔康说：“如果能阻止淀粉样蛋白的产生，小鼠就会好转。每个人都说这一定就是治疗阿尔兹海默症的方法所在。”

所以尝试开始了。生物制药巨头辉瑞（Pfizer）、礼来（Eli Lilly）、默克（Merck）、百健（Biogen）和 Elan（1996年收购了雅典娜，现已倒闭），以及数百名研究人员都在各自的实验室里研制疫苗、抗体、小分子，来阻止淀粉样斑块的形成、清除可溶性（成块前的）淀粉样蛋白、或者破坏斑块。

阿尔康说：“整个行业都在研究淀粉样蛋白，针对它开展了数百个不同切入点的临床实验，”尽管在数百万小鼠身上取得了成功，“但没一个在病人身上奏效。”

质疑淀粉样蛋白假说的科学家开始寻找原因。一方面，一位病理学家在 1991 年发现，尽管老年阿尔兹海默症患者的大脑中有淀粉样蛋白斑块，但同样年龄的、未表现出阿尔兹海默症症状的老年死者大脑内也同样有斑块。为什么淀粉样蛋白没有剥夺他们的记忆？另一方面，用人类早发性阿尔兹海默症基因改造的小鼠确实有淀粉样蛋白斑块和痴呆表现；但没有证据表明，更常见的晚发性阿尔兹海默氏症也以同样的方式发生。当然，淀粉样蛋白斑块会破坏小鼠大脑中的突触（承载记忆和其他所有大脑功能的基本结构），但人类认知损害的程度与负责形成记忆的海马体，或负责高级思维活动的额叶皮质中的淀粉样蛋白斑块之间并无关联。

西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的神经科学家尼古拉斯·罗巴基斯（Nikolaos Robakis）曾发现过一种早发性阿尔兹海默症突变基因，他表示：“此类线索还有很多。不知道怎么回事，这个圈子里的人们相信所有支持淀粉样蛋白假说的研究，却一点也不相信大片质疑的言论。它的很多薄弱之处都被忽视了。”

露丝·依扎基（Ruth Itzhaki）经常觉得自被困在了镜子迷宫里。作为一名英国曼彻斯特大学（England’s University of Manchester）的分子神经生物学家，她 1991 年在死于阿尔兹海默症并携带常见致病基因的老年人大脑中发现了一种病原体：1 型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type 1），这是感染因素首次被发现可能在阿尔兹海默症中起作用，为消除感染（以及由此产生的、包括炎症在内的免疫反应）来停止或逆转阿尔兹海默症的研究路线增添了希望。

露丝·依扎基。图片来源：曼彻斯特大学

依扎基的论文在被 6 家期刊拒绝之后，终于被《医学病毒学杂志》（Journal of Medical Virology）接收，这家期刊不差，但并不是这个领域的一流。顶级期刊拒绝她论文的最常用原因，和拒绝其他不相信淀粉样蛋白理论的研究者一样，都是“别家也拒稿了”。正如一位评委给她 2010 年提交的基金申请写的评审意见一样：“（你的）论文很少发表在著名期刊上。”

依扎基说：“这种情况下，我认为（评审人）应根据研究自身的优点来对它进行评判。”

和其他淀粉样蛋白假说的怀疑者一样，依扎基并不否认它和阿尔兹海默症有关；她只是质疑，这不是阿尔兹海默症的病因，也就不是有效的治疗靶标。她觉得淀粉样蛋白只是真正病因带来的结果——它是大脑神经元被其他东西杀死后的墓碑，本身不是杀手。这样的话，针对淀粉样蛋白的药物并不能使死去的神经元复活，就像拆掉墓碑不会让墓地里的尸体复活一样。

但是这并不能将资助者吸引到她的实验室里去。依扎基向一个私人基金申请抗病毒药物临床试验时，一评审科学家认为“这种方法相当缺乏新颖性。” 依扎基想问，难道那些成功申请到基金的、数以千计的基于清除淀粉样蛋白的临床试验，就很新颖了吗？

美国阿尔兹海默症协会设立了“顶峰奖学金”（Zenith Fellowships），授予那些从事“最前沿”研究的科学家，并认可他们的研究“可能不符合当前的传统科学智慧，也可能挑战了主流的正统观念。”依扎基认为自己的工作和这个描述很相符，所以 2004 年，她提交了申请，希望用这笔钱研究单纯疱疹病毒在阿尔兹海默症中的作用。

然而申请经历就像是一只黑斑羚要得到骄傲的狮子们支持那样艰难。四位评审员中的一位在关键标准上给了她一个“差”（ 3 分/ 10 分），认为由于“没有确凿证据表明这种病原体在阿尔兹海默症中起着主要作用”，这项研究 “不能推进该领域的发展。”另一位则认为病原体学说是“一个边缘话题。”虽然有人给依扎基打了 10 分（“优秀”），但这两个负面评价让她失去了机会。

这是淀粉样蛋白阵营“强大力量”的另一个证明。即便有些评审专家对其他观点很包容，但在申请基金和发表论文的竞争如此激烈的情况下，一个不认同就意味着满盘皆输。

在该领域最重要的年度大会上，依扎基的境况也好不到哪里去。2004 年，得克萨斯大学圣安东尼奥分校（University of Texas at San Antonio）的同行、神经科学家乔治·佩里（George Perry）说服阿尔兹海默症协会国际会议（the Alzheimer’s Association International Conference）的组织者，给了依扎基 10 分钟的演讲时间。他回忆到：说服过程“废了很多口舌。”

依扎基说，那是唯一一次大会“允许她作汇报”，“即便我每年都会申请。他们就没把病毒学说列入过会议的主题列表，每次我只能做海报展示。没有一个有影响力的人会来看。”

在遇到过这么多障碍之后，2009 年依扎基的研究表明，1 型单纯疱疹病毒是阿尔兹海默症的一个重要风险因素；她发现 β-淀粉样蛋白会在感染了病毒的小鼠大脑中积累。在研究了小鼠大脑和患者的大脑之后，她发现有证据证明“这种病毒是淀粉样蛋白团块形成的主要原因，因此可能是阿尔兹海默症的重要（致病）因素。”

2018 年，西奈山（Mount Sinai）和哈佛大学的两项研究将感染因素和阿尔兹海默症联系了起来，而且比以往的研究更紧密。这两项研究支持了针对病原体而不是病原体应答产物（淀粉样蛋白团块）的治疗，有可能预防或减缓阿尔兹海默症的观点。事实上，2018 年来自中国台湾的一项关注较少的研究发现，感染疱疹的人患有阿尔兹海默症的几率是未感染者的 2.6 倍，并且抗病毒药物能将阿尔兹海默症风险减少 90％。2017 年，哥伦比亚大学开展了首个对轻至中度阿尔兹海默症患者使用抗病毒药物的临床试验。

依扎基说：“如果我们这些研究病原体对阿尔兹海默症影响的人，得到会议和期刊的认可与那些研究淀粉样蛋白的人一样多，我们可能会走的更远。”

但仍很多有不同声音的科学家都“被扔在高速路上无处可去”，佩里说，他们的职业生涯停滞不前，甚至开始倒退。佩里的处境还不错，升任了得克萨斯大学圣安东尼奥大学科学学院（College of Sciences at UT San Antonio）的院长，但他向 NIH 提交的经费申请还是被否决了很多次。他说，一位认识人“告诉我，基金被取消是因为我反对淀粉样蛋白。更夸张的是，有次他们的人在几周后的一次会议上找到了我，问我为什么要发论文质疑淀粉样蛋白。”

不是每个年轻的科学家都愿意参与到这种争论中来。埃默里大学（Emory University）的神经生理学家马鲁·坦西（Malú Tansey）近 20 年来一直专注于神经炎症的研究，她相信异常兴奋的免疫反应会杀死突触和神经元，并解释了和阿尔兹海默症患者大脑有关的很多发现。

她认为：“如果研究没错，那就表明不以淀粉样蛋白为靶标的药物可能是有效的。”

但这不是一个年轻科学家如何在该领域获取一席之地的故事。2002 年作为初级教员在大学做报告的时候，坦西讲述了自己的研究。她回忆说：“一名高级教职工站起来说，神经炎症和阿尔兹海默症没关系。那几乎可以称得上是威胁了。”

这之后她一直从事帕金森症的研究，但仍有两笔用于研究阿尔兹海默症和神经炎症关系的经费。

西奈山也出现过类似的情况。罗巴斯基关于研究神经元存活（与淀粉样蛋白无关）等的基金申请得了很低的评分，NIH 的评审部门甚至都没进行讨论。他的一名博士后目睹了这些事情后“离开了阿尔兹海默症领域，转而研究更安全的血脑屏障去了。这种事情时有发生，” 罗巴基斯说。

INmune Bio 公司的主管雷蒙德·特斯（Raymond Tesi）博士说：对于年轻的学者来说，“在这么多强有力的声音支持单一目标的情况下，他们很难在这个领域做出突破。而这里有着我在其他圈子从未见过的自负者、超级明星和大人物。”

特斯被阿尔兹海默症的神经炎症理论说服了，他承诺要找到一家能开发这种治疗方法的公司。他大概十年前开始做这件事：“我跟所有人都聊过了：礼来、诺华、风投资本家，跟他们讲神经炎症是阿尔兹海默症的核心病理机制。但我们就是过不了第一关。如果你没在研究淀粉样蛋白，那你连约见面都困难。”

他称其为“生物制药行业中出现的集体迷思。每家公司都去找学术大牛，问他们‘我们该怎么办？’”由于这些大牛或多或少都被淀粉样蛋白禁锢住了头脑，所以给出的答案如出一辙：清除淀粉样蛋白。

集体迷思带来的陷阱。图片来源：Vaibhav Agrawal

2015 年，加上阿尔兹海默症学会提供的 100 万美元基金，特斯等人终于凑够了足够的经费，成立了 INmune Bio 公司，开发了一种用于减轻神经炎症的化合物。据他估计，在那一年，NIH、产业界和私人基金会在阿尔兹海默症研究和药物研发上的投入，90% 都集中在以消除或减少淀粉样蛋白为成功的想法上面。

INmune 在今年启动了其抗炎药 XPro1595 的一期临床试验。这没准会失败，但公司的目标人群是轻至中度阿尔兹海默症患者，而几乎所有大型生物制药公司都放弃了他们。如果抗炎药能起效，那就可以保护数百万人的记忆不被病魔蹂躏。“我们可能已经浪费了五年，”特斯说。

阿尔康说他失去的时间不比这少。在 NIH 工作的三十年中，他在记忆的细胞和分子机制研究上做出了开创性工作，升任了实验室主任，发表了数百篇科学论文……但从未治愈过任何患者。但在 1999 年，他觉得自己不该放弃。

因此，他辞去了 NIH 的职务，转而领导一家由洛克菲勒家族建立的以治疗为重的神经学研究所，研究一种名为苔藓抑素-1（bryostatin-1）的奇怪化合物（完完全全由海里的苔藓制成），这种化合物可以显著增加改善突触功能的分子水平。抱着将苔藓抑素转化为阿尔兹海默症药物的希望，2012 年阿尔康与人共同创立了 Neurotrope BioScience 公司，并且很快就吸引了一家行业领先的制药公司的兴趣，双方开始合作开发苔藓抑素，速度加快了很多。

苔藓抑素-1。图片来源：newyork.legalexaminer.com

在制药公司总部的一次会议上，阿尔康浏览了数据。在实验室培养皿中生长的人类神经元中，苔藓抑素能保护突触不受淀粉样蛋白损害。即使淀粉样蛋白水平仍然很高，苔藓抑素也能改善小鼠的学习和记忆能力。它不仅保护了突触，还能吸收淀粉样蛋白分子。并且早期研究的致癌性测试也证明，苔藓抑素非常安全。

制药公司的高管们认为结果很棒。阿尔康面前只剩下了最后一关。

阿尔康回忆说：“他们唯一会考虑使用苔藓抑素的情况是，我们证明它能有效阻止淀粉样蛋白。他们感兴趣的是这个，而不是对突触的保护或改善作用。”但是突触的损害会导致阿尔兹海默症患者的记忆力及其他认知能力下降，阿尔康认为这才是治疗疾病的关键。

该公司（为避免影响未来合作，他拒绝透露公司名）没采用这个方案。公司选择了其他更好的消除淀粉样蛋白的方法，并不怎么关心突触保护。阿尔康之后联系合作的制药公司们的态度都差不多：一直在说淀粉样蛋白。“基本没有我没找过的公司，”他说道。

这不是在责备这些财力雄厚的制药公司，如果他们七年前就支持苔藓抑素，现如今就会有治疗阿尔兹海默症的方法。今年 1 月发表在《阿尔兹海默症杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的数据显示，这种实验性药物在小规模临床试验中取得的效果一般。不过，它对一些患者的认知功能有了足够的改善。Neurotrope BioScience 确信这些改善是真实存在的，并打算进行更大规模的研究。

直到现在阿尔兹海默症患者还无药可救，这一状况没准还会持续多年。人们必须反思，是什么造成了这么糟糕的结果？

罗巴基斯一直能得到 NIH 的经费支持（包括与阿尔兹海默症无关的研究），所以他的批评不是出于酸葡萄心理。但他感觉自己开始被淀粉样蛋白阵营视为“叛徒”，因为自己指出了很多该理论的缺陷。他说：“如果我的申请不再和淀粉样蛋白有关，总有一天我会得不到经费，那将是一场艰苦的战斗。他们非常自负，不能容忍自己犯错。那已经不再是科学了。”

费兹帕特里克说，不难理解为什么数百名学者多年来一直在支持淀粉样蛋白理论。她在 2018 年的一篇分析文章中写道：“一个领域一旦认准了某个假设，资金、实验模型、培训等研究资源都会向那里倾斜。”由此给支持主流观点的人们带来了荣誉、奖励、赚钱的咨询交易和高薪的学术职位。不用说承认错误了，单是承认怀疑，就能打击到他们的自尊，威胁到他们的生计。

更难理解的是，即使付出了数十亿美元的代价，即使基于该理论的实验性药物屡遭失败，制药公司依然相信这个理论。一位长期从事制药研究的科学家最近加入了一家生物技术初创公司，他给出了一个解释：如果公司高管批准了一种淀粉样蛋白药物的开发，但失败了，他们不会因此丢掉工作，因为“该领域里最聪明的那帮人（指学术界）说这条路没错。但如果你批准了另一种疗法，然后它失败了，那我只能祝你好运了。”

不过越来越多的人认识到，如果其他想法能早点得到更多支持，进展可能会更快。目前这些想法开始得到基础研究和临床试验的正视和验证了。比如 NIH 资助了一项 130 名患者参与的研究，研究抗病毒药物能否帮助到他们；项目带头人、哥伦比亚大学的达旺厄尔·德瓦南特（Davangere Devanand）博士预计三年后会出结果。

随着研究方向的逐渐增加，这里面或许会诞生能帮助阿尔兹海默症患者，以及数千万未来患者的方法，佩里认为，“这正是这个领域的悲剧根源——我们本可以提前很多年就做到这些事。”

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