从毒品到抗抑郁药：K粉“从良”记

近期，美国食品药品管理局（FDA）批准的一款抗抑郁新药令医学界兴奋不已。这款药的主要成分与毒品氯胺酮（ketamine）有着十分密切的关系。

氯胺酮就是大众熟知的“K粉”，在过去几十年里，它身上的标签经历了从麻醉药到毒品再到抗抑郁药的转变。

氯胺酮的“从良”仅仅是神经活性物质中的一个例子。目前被列为研究对象的致幻类物质还包括psilocybin（“魔术蘑菇”magic mushroom里的致幻成分）和MDMA（摇头丸的主要成分）。美联社报道称，这款新药的获批或将为后两者铺路。

在走进氯胺酮的前世今生之外，本文还将呈现《知识分子》主编、清华大学药学院教授鲁白的独家解读。

除了“K粉”以外，氯胺酮还有很多绰号：“K” “K仔” “K他命” “笳”“嗨药” “裤子” “下面”。

近日，它被赋予了新的“人设”。3月初，美国FDA批准了艾氯胺酮（esketamine，商品名Spravato）鼻喷雾剂用于抑郁症的治疗。但前提是，它必须与口服抗抑郁药联合使用，且只能用于其他疗法无法产生作用的成年患者。

“艾氯胺酮”又是什么呢？通俗来讲，它是氯胺酮的一半。严谨来说，氯胺酮由两个结构互成镜像的化学物质——对映异构体（enantiomer）——组成，艾氯胺酮是其中之一的S型镜像异构体。

相比传统抗抑郁药，氯胺酮的主要优势是数小时内就能快速起效，尤其对急需缓解症状、无他路可走的患者来说，更是及时雨。通过调节血清素系统起效的药物（如氟西汀，又称百忧解）则需要几周甚至几个月。

中南大学湘雅二医院精神科的唐劲松和廖艳辉医生向《赛先生》举了一则真实病例：一位女士出现情绪低落、兴趣下降的状况，并有很强的自杀想法，被诊断为抑郁症。由于她对病情感到绝望，强烈拒绝住院治疗，也拒绝MECT（无抽搐电休克治疗）和其他药物。经与患者和家属商议，医生采用氯胺酮静脉滴注治疗，滴注过程40分钟。约10分钟后，患者情绪有好转；20分钟，患者自觉情绪已好，不想自杀了。

然而，唐劲松医生向《赛先生》表示，氯胺酮单次用药比较安全，对抑郁症、尤其是严重的自杀有很好的疗效，但是长期使用可能会有成瘾问题。

生产该药的强生集团旗下的杨森制药最近因这一新闻倍收关注。它将给千万个抑郁症病人，尤其是对任何现有抗抑郁药不反应的病人，带来巨大的福音。华尔街分析师预测，到2022年，仅这个被叫做Spravato的药物就会给制药公司强生带来每年超六亿美元的销售额。

（图源：Janssen Global Services）

氯胺酮是如何诞生的呢？上世纪50年代，在底特律一间化学实验室，一种名为PCP（普斯普剂、苯环己哌啶）的具有麻醉作用的致幻类药物被合成。之后，科学家们通过在动物身上试验，证明了PCP是一种非常有效的止痛麻醉剂。

氯胺酮是PCP的衍生物，作为医用静脉全麻药品，在临床上具有安眠、镇痛作用。1970年，氯胺酮正式获得美国FDA批准。在越战时期，它作为麻醉药在军营中广泛使用。直到今天，氯胺酮还是医院里常用的麻醉剂，同时也作为动物镇定剂使用。

不过，氯胺酮被更多人熟知，是因其上世纪八九十年代起获得的派对毒品身份，又名K粉。2001年，原国家药品监督管理局在《关于氯胺酮管理问题的通知》中规定，将氯胺酮原料药按第二类精神药品进行特殊管理。2003年，公安部将这一规定解读为，氯胺酮“属于毒品的范畴”。

（图源：bu.edu）

随着科研的推进，氯胺酮迎来了又一个角色转变。人们发现，低剂量使用时，它能在几小时内迅速缓解抑郁症的症状，特别是对传统药物百忧解有抗性的患者，效果明显。

据统计，虽然出现了百忧解等作用于脑血清素系统的抗抑郁药，仍有近740万重度抑郁症患者无法从传统的药物和治疗方法中获得解脱。（血清素是使大脑产生快乐感的神经递质之一。 ）

早在2000年，耶鲁大学精神病系的Robert Berman、John Krystal和Dennis Charney等在附近小医院，用氯胺酮给抑郁症病人注射，居然很快得到缓解。一开始大家不太相信，后来逐渐被验证。此后，众多研究试图揭开氯胺酮的面纱，以最终开发更有效、更安全的抗抑郁药物。

由于氯胺酮已是FDA批准的麻醉镇定剂，尽管诊所或医院精神科可以将这样的药物改做他用——即标签外用药（off label use）——来治疗抑郁症患者，但氯胺酮本身不能再申专利，无法进行知识产权的保护。所以很多公司试图研制出药效类似、使用方便又可以有专利保护的新药，抢占这一巨大的市场。

强生公司便是其中一家，它研制的这款艾氯胺酮鼻喷雾剂，在2018年取得了突破性创新疗法的身份（breakthrough therapy designation），并于2019年初经FDA审批通过上市。它既克服了静脉注射的不便，而且对映异构体的致幻等副作用较小，并以此取得了专利保护。

但也有科学家认为，强生公司为了获得专利，不用混合型的氯胺酮，决定用其S构型的分子，命名为S氯胺酮，无需研制，又摇身一变成为鼻喷雾剂，在2018年居然得到“突破性创新疗法”的身份，并于2019年初经FDA审批通过上市。这样的“妙招”，未免难以阻止有些人狐疑：这是不是有点大药厂不劳而获的感觉？靠大的势力把旧药变成自己的“新药”？

（图源：flipboard.com）

当然，该药也不是没有问题。FDA药物评估和研究中心精神病学产品部代理主任Tiffany Farchione在一份声明中表示: “出于安全考虑，这种药物只能由受限制的分销系统提供，而且必须在认证的医疗机构进行使用。”

这款药物的使用需要在医护人员的监督下进行，不可带离医院或诊所。和氯胺酮相似，艾氯胺酮也可能引发一些分离和幻觉等症状，所以疗后必须观察至少两个小时。

同时，有科学家指出，鼻腔喷雾剂剂量低，并存在药水部分流入喉咙而非被直接吸收的可能性，也会给它的有效性打折扣。目前可知氯胺酮在70%的重度抑郁患者身上起效，药效平均维持4-7天左右。对于反复频繁用药是否仍可缓解症状，是否会造成药物上瘾，并无定论。

耶鲁大学的精神疾病专家Gerard Sanacora，曾参与该药临床试验。他在接受《自然》采访时表示，艾氯胺酮不能被看成是下一个百忧解，因为科学家对氯胺酮机制的细节还知之甚少，也不了解长期使用后的人体反应，所以短期内不会成为治疗抑郁症的第一选择。

不过，Sanacora也认为，这款药有望帮助到严重抑郁的患者。“这些人原本没有希望——现在你给了他们希望，单单这一点就是非常伟大的。” Sanacora对《自然》说道。

另外，也有科学家认为，强生选择S型是否对了还有疑问的余地。

鲁白谈氯胺酮研发和临床研究

《赛先生》：您最初是如何了解氯胺酮的？

鲁白：最早了解到氯胺酮，是我在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，简称NIH）工作的时候，当时我的实验室就在 Husseini Manji的实验室隔壁，我们两家一起开lab meeting，还共同培养研究生和博士后。Manji 是NIH精神情绪障碍部的负责人，Carlos Zarate是他的部里的一位临床助理研究员。氯胺酮的临床验证实验就是在NIH 的临床研究中心做的。

最初听到Carlos的结果，我们都兴奋不已；伟大的发现就发生在我们的身边！ 2008年Manji离开NIH去了工业界，成为强生公司神经科学治疗部门的全球负责人。他很快就启动研发这个药。在他的大力推动下，这款神奇的化合物终于成为一个能为大量病人减除痛苦的新型抗抑郁药。

《赛先生》：氯胺酮在历史上有很多不同的用途，和它的剂量有关吗？

鲁白：是的。我们了解氯胺酮需要掌握三个剂量水平：最大的剂量被用作麻醉剂，它曾经在越战中大放异彩；中等剂量有很强的致幻作用，这是K粉成为被滥用的毒品的主要原因——因为它有致幻作用，可以用来模拟精神分裂症，因此它在减除幻视幻听等精神症状的药品，如氟哌啶醇（haloperidol，主要用于治疗精神分裂症、躁狂症、抽动秽语综合症）等药物的研发中，立下了汗马功劳；再低一点的剂量，发现它可以迅速抗抑郁，也是近来氯胺酮备受媒体关注的主要原因。

《赛先生》：氯胺酮的临床研究和新药开发对我们有哪些启示？

鲁白：这是从临床研究到药物开发的一个成功案例，它有几个方面的启示。

首先是临床研究的重要性。所谓临床研究，是指临床以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要内容的研究，一般以人体（主要是病人）为研究对象。氯胺酮的抗抑郁作用，是在病人身上做临床研究时发现的。这一类探索性的临床研究不同于以制药为目的的临床I, II, III期试验。在发达国家如美国一流大学的附属医院，NIH等，临床研究做得相当好。目前中国非常缺乏真正的临床研究，大部分与医学有关的研究，都停留在对疾病相关机理的基础研究或者单纯的临床资料总结。

第二是医师科学家的重要性。在美国等发达国家，有一大批“医师科学家”， 他们也看病人，但很多时间和精力用于临床研究。很多疾病是他们发现的，所以以他们的名字命名，例如阿尔茨海默病，帕金森病等等。大多数疾病的诊断标准是他们制定的。当然，他们的研究工作为很多疾病找到了治疗方法。很多原创性的药物是通过临床研究发现的。氯胺酮成为抗抑郁药，我当年在NIH的同事Carlos Zarate和Husseini Manji功不可没，他们两人都是医师科学家。然而，目前中国很少这方面的人才。

第三个启示是如何将临床研究的成果转化为病人可以用的药品，并在商业上取得成功。我曾经在葛兰素史克做药物研发，我们在考虑要不要启动某个靶点的新药研发时，要反复讨论考虑五个要素：

1）如果这个药研发成功的话，医生会不会开处方给病人（如果与现有药的相对优势不明显，医生就不会开）；

2）病人会不会用（如果没有明显的药效或其他方面的优势如用药方便，病人就不会用）；

3）市场有多大（因为不能收回成本，大药企一般不会研发，除非可以定价很高）；

4）保险公司会不会报销（不能进医保，好药病人买不起）；

5）研发难不难（创新可以构筑壁垒，但研发太难失败率高）。

在艾氯胺酮抗抑郁药这个例子里面，前面3项不言而喻。艾氯胺酮用了氯胺酮的对映异构体，同样有效但副作用较小。该药研发创新不太难，又可以实现专利保护，使研发的药品很快成为商品。

参考资料

[1] https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm632761.htm

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4556466/

[3] https://www.nature.com/articles/d41586-019-00559-2?

[4] https://www.apnews.com/6bf8d3dbe4c2411894635f11418b74dc

[5] http://www.010xingfa.com/article/6633.html

[6] https://www.theverge.com/platform/amp/2019/3/11/18260297/esketamine-fda-approval-depression-ketamine-clinic-science-health

[7] https://www.sciencedaily.com/releases/2010/08/100819141913.htm

[8] https://www.statnews.com/2019/02/20/psychiatry-awaits-esketamine-with-excitement-hesitation/

[9] http://dana.org/Cerebrum/2018/The_Dazzling_Promise_of_Ketamine/

[10] http://www.dana.org/uploadedFiles/Pdfs/Duman-Podcast-Transcript.pdf

[11] https://archive.nytimes.com/www.nytimes.com/library/national/science/health/071800hth-behavior-prozac.html

文章头图及封面图片来源：ThorstenF/Pixabay

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