一试身手：这7个阿尔茨海默病病例，你都能正确诊断吗？
导读
目前，脑神经病理学检查仍是诊断阿尔茨海默病（AD）的金标准。神经炎性斑块和神经原纤维缠结是该疾病的诊断标志。典型的晚发性AD，即使以局灶性发作性记忆障碍为特征，也很难区分。早发性痴呆在这些较年轻的患者中，第一次认知主诉往往与记忆无关，这可能会导致医生误诊这类疾病。因此了解非典型或早期痴呆很重要。本文为大家带来了7个阿尔茨海默病病例，并针对诊断问题进行简单的小测试，快来试试身手吧。
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概述
目前，脑神经病理学检查仍是诊断阿尔茨海默病（AD）的金标准。神经炎性斑块和神经原纤维缠结是该疾病的诊断标志（见图1）。然而，多项尸检研究表明，AD的临床诊断与死后诊断之间只存在适度的一致性。鉴于该病对患者及其家属在预后、遗传和管理方面的潜在影响，在体内作出准确诊断很有必要。为了提高活体AD诊断的准确性，一些神经退行性生物标志物[如结构磁共振成像（MRI）、脱氧葡萄糖（FDG）、正电子发射断层扫描（PET）]和病理生物标志物[如淀粉样蛋白PET和脑脊液（CSF）]正在越来越多地应用于临床。
图1
终末期AD由于其严重程度和广泛的认知症状而易于诊断，表现为严重的弥漫性皮质萎缩。典型的晚发性AD，即使以局灶性发作性记忆障碍为特征，也很难区分，尤其伴随合并症（如抑郁症、血管危险因素或维生素缺乏）时。早发性痴呆的定义是从65岁开始，占所有AD病例的2%-10%。在这些较年轻的患者中，第一次认知主诉往往与记忆无关，这可能会导致医生误诊这类疾病。因此了解非典型或早期痴呆很重要，目前针对这类人群新疗法的临床试验正在进行中。
图2
病例1
一名72岁女性，某公司退休秘书。在过去的两年里一直担心自身的记忆。她发现自己多次忘记儿子的生日和医生的预约。她的丈夫表示患者经常重复同样的问题，且对近期发生的事件细节很难记住。检查时发现患者的简易精神状态检查（MMSE）得分为26/30；她记不住全部的三个单词，也无法正确识别一周中的哪一天。她描述了自己的一些沮丧和悲伤的经历。但她的神经检查正常。根据这些表现和磁共振成像（MRI，见图2），你能确定其大脑中神经退行性进程开始的区域吗？
图3
答：MRI显示弥漫性皮质萎缩伴双侧海马受累，左侧较右侧进展快。神经退行性变可能始于左侧海马（见图4）。该结论的进一步证据是患者首先出现了间歇性言语记忆症状。事实上，内侧颞叶，特别是海马和内嗅皮质，是AD最早的病理累及部位。此后，顶叶、颞叶和额叶联合皮层受到影响，主要运动皮层和感觉皮层不受影响。
图4
病例2
一名81岁男性患者，在女儿的陪同下来到诊所。患者女儿表示，在过去5年里，她发现父亲出现逐渐丧失记忆的迹象，并注意到父亲在家里看电视时、支付账单和使用遥控器时出现困难。她还指出，患者最近在家附近遛狗时经常迷路。患者无卒中、抑郁或血管危险因素的病史。他的MMSE得分为14/30分，在查找单词方面表现出很大的困难，同时也表现出理解混乱。神经学检查显示右臂双侧失用和锥体外系增加。并进行MRI检查（见图5）。
图5
你如何描述MRI上的萎缩程度，这位患者大脑中发生以下病理事件的时间顺序是什么？
A：MRI上的萎缩；B：淀粉样斑块的积聚；C：认知症状；D：神经原纤维缠结的积聚。
答：MRI表现为严重的弥漫性皮质萎缩（旋回变小，沟变大）。病理事件发生顺序依次为：淀粉样斑块的积聚（B）、神经原纤维缠结的积聚（D）、MRI上的萎缩（A）、认知症状（C）。
2010年首次描述了AD病理级联动态生物标志物的假设模型。如图6所示，AD的起始事件是大脑中淀粉样β（Aβ）斑块的形成，随后是突触功能障碍，导致脑脊液Aβ42减少，淀粉样PET示踪剂滞留增加，而个体仍处于认知正常状态。随后，神经变性成为主要的病理过程。神经退行性变与脑脊液tau增加和脑萎缩的MRI有关，但也与PET上FDG摄取减少有关。只有Aβ生物标志物可用于AD病理级联的早期诊断，神经退行性变生物标志物与临床症状严重程度密切相关。
图6
病例3
一名64岁的数学老师注意到，在过去的两年里，他的认知能力逐渐下降。在课堂上，回答问题时出现困难，因为他经常不记得问题是什么，而且变得越来越容易分心。他有时会把东西放错地方，他的同事表示他比之前变得更易怒、健忘。患者有药物控制高血压、2型糖尿病和良性前列腺肥大的病史。他的MMSE得分为27/30，三个单词都未记住，否认患有抑郁。
根据简要病史和MRI（图7），下列哪一个是最有可能的诊断或潜在的病理？
图7
A. 未确定的轻度认知障碍（MCI）
B. AD
C. 血管性MCI
D. MCI伴有潜在的AD和白质疾病
答：D。MRI显示脑室周围和脑桥周围白质疏松[白质高信号（WMHs）]。 MRI上无症状的高强度信号，包括无症状的不完整梗塞和白质改变，与微妙的认知损害有关。无单一的神经心理学特征是血管认知障碍的特征，尽管执行功能障碍是常见的，言语记忆往往比AD患者好。这个患者存在执行功能障碍，但潜在的记忆障碍还不够严重，不足以干扰患者的日常生活或独立功能。MMSE的结果证实了患者为偶发的言语记忆障碍。该患者的MCI，可能是由AD和白质病变导致的。
图8
病例4
图9中显示的是一名疑似患有AD的57岁男子的族谱，他的姐姐今年63岁，因严重痴呆被怀疑患有AD，但通过脑脊液分析或基因检测尚未证实。患者的母亲和祖父几年已去世。
面对这种常染色体显性遗传，下列哪一项测试首选用来确人这个家族中的AD？
图9
A. 淀粉样前体蛋白、早老素1和早老素2基因检测以检测突变
B. 载脂蛋白E（APOE）基因检测，以确定患者是否为APOE ε4阳性
C. 在CSF和淀粉样PET成像中， Aβ/ P-tau 磷酸化的比值分析
D. 在CSF或淀粉样PET成像中，Aβ/P-tau比值分析
E. 活检结果
答：D。淀粉样蛋白PET显像是一种使用放射性示踪剂结合成纤维淀粉样蛋白-β聚集体，并与神经性斑块负担相关的体内诊断技术。图10为淀粉样蛋白PET扫描阳性，其中示踪剂摄取在皮层灰质中通常比在白质中更多。
图10
A（淀粉样前体蛋白、早老素1和早老素2基因测试）是不正确的，因为这三个突变只对30%-50%的常染色体显性AD和大约5%的AD病例有用。B（APOEε4的遗传测试）是不正确的，因为虽然APOEε4是AD的一个危险因素，但不是AD的一个常染色体显性遗传原因。C（脑脊液和淀粉样PET显像中的Aβ/P-tau比值分析）是不正确的，因为这两种方法不同，它们都能使医生评估Aβ斑块的存在，但在临床中合并使用它们没有必要。E（活检）是不正确的，因为如果没有治疗，这将是一个侵入性的诊断方法。
病例5
一名64岁的男性警察。六年前，尽管无任何确凿的证据，但他确信他的妻子背叛了他。虽然他们进行了婚姻咨询，但却没有多大帮助。一年前，患者开始怀疑他的一个同事偷了他的钱。他一次又一次地和同事对质，显得越来越神志不清，亢奋而激动。6个月前，患者因为破坏行为和工作效率降低而被解雇。他的妻子证实了他在家中存在多疑、丧失同情心、饮食改变或强迫行为。根据简要病情，以下哪些诊断最有可能？
A. 双相情感障碍
B. 行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）
C. 精神分裂症
D. AD
E. 重度抑郁症
答：B（BvFTD）或D（AD）。对患者进行下一步评估——Trail Making Test。此测试评估执行功能。要求病人绘制线，以便尽快将数字按升序连接，并不需要从纸上拿起笔或铅笔。
图11
结果显示，患者犯了两次重复错误，过于缓慢和分心，无法完成测试。患者还完成了神经精神问卷（NPI），这是对痴呆患者的精神病理学的综合评估。本调查问卷回顾了以下12个神经精神病学症状：（1）妄想，（2）幻觉，（3）激动/攻击，（4）抑郁/烦躁，（5）焦虑，（6）兴奋/欣快，（7）冷漠/漠不关心，（8）脱抑制，（9）易怒/迟钝，（10）运动行为异常，（11）睡眠和夜间行为障碍，（12）食欲/饮食变化。患者认为符合第1、3、5和9项。总之，患者为执行障碍，没有明显的其他精神症状，如双相情感障碍，精神分裂症，或严重抑郁等。
之后患者进行脑部计算机断层扫描（CT，见图12）。根据CT表现及临床表现，你能确定病人是患有bvFTD还是了额叶变异型AD（frontal variant of AD，fvAD）？
图12
答：患者表现出明显的皮质萎缩，在大脑的额叶（顶部箭头）和颞叶（侧箭头）区域较为明显（见图13）。这种萎缩模式可见于bvFTD和fvAD。虽然AD的诊断标准已经确定，但临床症状差别很大。在症状上，fvAD的表现与bvFTD非常相似。一般而言，fvAD患者比bvFTD患者表现出更大的执行功能障碍和较轻的行为症状，但两者鉴别诊断仍然面临巨大挑战。只有通过神经心理学测试、生物标志物评价和多模式神经成像，才能提高诊断和管理的准确性。
图13
病例6
一名68岁右利手退休建筑师，三年前他开始出现孤立的言语迟钝和认字困难，但无任何其他神经症状。神经科检查只显示出称名不能，由于他的句子重复能力不好，MME得分为29/30。 MRI显示出明显的皮质萎缩，左侧颞顶叶区明显占优势（见图14）。病人被诊断为原发性进行性失语症（lvPPA）。以下哪项为lvPPA临床诊断最常见的病理表现？
图14
A.TDP-43（跨活性反应DNA结合蛋白43 kd）沉积
B.Tau蛋白沉积
C.AD
答：C。原发性进行性失语症（PPA）可分为三个主要表现：（1）非流利/语法混乱，（2）语义困难，（3）逻辑减少（即lvPPA）。非流利/语法混乱主要与tau蛋白沉积有关。语义困难主要与TDP-43沉积有关。逻辑减少与AD病理密切相关。
图15
病例7
一名66岁右利手退休会记女性患者，五年前因深度感知困难，不再开车。患者的丈夫表示，患者对颜色或地面阴影的变化感到困难，很难读懂钟表，也很难整合来自复杂视觉场景中的信息。之后，她发现自己出现难以集中精力、多任务处理困难、健忘和一些夜间混乱（虽然没有幻觉）等。在检查中，注意到患者画片中动作失认，左侧视觉偏野，左侧感觉疏忽。患者MMSE得分为25/30。如图16，她的视觉空间功能严重受损。
图16
通过简单的描述，神经退化过程最有可能是从哪里开始的？
A. 左侧枕叶皮层，特别累及背侧视束
B. 左侧枕叶皮层，尤其是腹侧视束
C. 右侧枕叶皮层，尤其累及背侧视束
D. 右侧枕叶皮层，尤其是腹侧视束
答：C。这是后皮质萎缩（PCA）的典型病例，这是一种与枕叶皮质萎缩相关的神经退行性疾病，尤其是在右半球。PCA被认为是AD的视觉变体。它的特点是在没有眼部病理的情况下，视空间功能障碍。PCA可损伤颞内侧和下皮层（以箭头为标记的腹侧视束，见图17），导致颜色知觉和物体识别缺陷，但也可损伤外侧枕颞顶叶皮质（背侧），导致视觉空间能力受损，导致运动知觉受损（Akinetopsia）或巴林特综合征。
图17
参考文献：
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[6](right) https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Various_and_Gould,_Everlasting_multitasking,_2013.jpg (left) https://en.wikipedia.org/wiki/Paranoid_schizophrenia
医脉通编译自：Alzheimer Disease: Diagnostic Challenges.Mescape.March 12, 2018