临床研究：蛔虫实验为精神分裂症的治疗提供了替代方案

一组巴西科学家长期以来一直在进行蛔虫实验，以研究精神分裂症相关基因在患者对抗精神病药物反应中的作用。迄今所获得的结果为理解某些药物的耐药性提供了新的途径。

这项研究是由圣保罗联邦大学医学院(EPM-UNIFESP)药理学部门的研究人员与坎皮纳斯大学(UNICAMP)的同事合作完成。《神经精神药理学和生物精神病学进展》（Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry）杂志上发表了该研究的一些发现。

精神分裂症是一种高度复杂的精神疾病，病因未明。药物治疗主要包括控制症状和帮助患者管理社交互动的抗精神病药物。第一代和第二代抗精神病药物作用于神经系统，主要通过阻断多巴胺和5-羟色胺这两种神经递质，这两种递质在大脑中扮演着几个重要的角色。

第一代或典型的抗精神病药物是多巴胺受体阻滞剂。第二代或非典型抗精神病药物同时阻断多巴胺和5-羟色胺受体。一些精神分裂症患者对典型的抗精神病药物没有反应，被认为是难治性患者。

该小组的最新研究旨在从分子水平上确定为什么有些患者对第二代而不是第一代抗精神病药物有反应。

众所周知，精神分裂症患者体内一种特殊酶的活性较低，该酶叫做NDEL1。NDEL1有助于神经递质的降解，而神经递质在大脑功能中扮演着重要的角色。与耐药性精神分裂症患者相比，非耐药患者的NDEL1酶活性显著升高，而精神分裂症耐药患者对非典型氯氮平治疗基本有反应，但对典型抗精神病药物没有反应。在这项新研究中，发现NDEL1可能与精神分裂症的发展有关。

表征蛋白质作用的一种方法是使用经过基因修饰的动物来表达感兴趣的分子。这些被称为敲除动物。我们通常使用小鼠或大鼠作为动物模型，但在对NDEL1的具体研究中，这是不可能的。因为不表达NDEL1基因的啮齿动物的胚胎是不可能存活的——它们不会在子宫内发育。

另一种选择是使用无脊椎动物秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)，这是一种线虫或蛔虫，长度约为1毫米，分布在全球潮湿的土壤中。秀丽隐杆线虫(NDE-Like1或NudEL)基因，在哺乳动物大脑发育过程中具有重叠作用，并且还介导哺乳动物和神经元中的轴突导向。

该研究由圣保罗FAPESP研究基金会资助，正在进行的这项研究是国家生物分析科学技术研究所的一部分，该研究所由FAPESP和巴西国家科学技术发展委员会(CNPq)资助。

秀丽隐杆线虫缺乏编码NDEL1的基因，但它有其他类似的基因。核分布元件或NDE基因存在于真菌、脊椎动物和无脊椎动物(如昆虫、软体动物和线虫)的基因组中。这是因为NDEs是从生活在15亿年前的真菌和动物的共同祖先遗传下来的。从那时起，随着新的生物群体的进化，祖先的基因发生了变化，但其功能保持不变。

例如，在哺乳动物中，NDE1和NDEL1在大脑发育和神经元引导方面发挥着重要作用。在秀丽隐杆线虫中，相同的功能由基因NUD-1和NUD-2编码。

研究者决定使用经过基因改造的线虫来抑制NUD-1和NUD-2，并用治疗精神分裂症的抗精神病药物来治疗它们。这个想法是为了研究这些蛋白质在精神分裂症患者中的重要性。

该研究首先将线虫NUD基因的抑制分为三组。对照组由未修饰的线虫组成。第二和第三种菌株由敲除菌株组成，敲除菌株中要么敲除NUD-1，要么敲除NUD-2。

研究人员用一种典型的抗精神病药物(阻断多巴胺受体的第一代药物)、一种非典型的抗精神病药物(阻断多巴胺和5-羟色胺受体的第二代药物)或生理盐水作为对照组。在实验中，研究者使用了这三种菌株，并比较了每一种菌株在分别使用第一代药物氟哌啶醇(haloperidol)和第二代药物氯氮平(clozapine)治疗前后的行为。

为了评估NUD基因和抗精神病药物在秀丽隐杆线虫行为中的作用，研究人员还测量了它们的身体运动、产卵和咽部抽吸的频率。所有这些特征都是由神经元和特定的神经递质控制的，如多巴胺和5-羟色胺，它们与精神分裂症有关。对这些抗精神病药物治疗的代谢和行为反应的评估表明，在这两种基因敲除过程中5-羟色胺通路存在失衡。

秀丽隐杆线虫很小，研究人员用放大镜观察了这些实验中使用的蠕虫。每组由6到10条蠕虫组成。为了推断它们是否受到药物的影响，在特定的运动情况下，研究人员观察了他们的运动和行进的距离。频繁的曲折运动被认为是药物作用的标志。这使我们能够确定NUD基因的缺失是否会影响药物对多巴胺和5-羟色胺通路的作用。通过对产卵数量的统计，分析其产卵行为。在咽部抽吸的情况下，科学家观察了喂养率是正常的还是显示出变化。

目前的数据也显示了一个有趣的趋势，突变敲除蠕虫株呈现的代谢谱更接近于野生型动物在使用典型抗精神病药物氟哌啶醇治疗后的代谢谱，但未观察到非典型抗精神病药物氯氮平治疗后的代谢谱。矛盾的是，行为测试显示氯氮平的效果比氟哌啶醇更明显，这与之前对啮齿动物模型的研究和对精神分裂症患者的临床评估一致。研究结果表明，NUD的缺失以及该基因表达的酶的缺失，可能会影响对这些药物的反应。因此，NDEL1的活性可以预测治疗的反应。

此外，本实验动物模型进一步探索多巴胺/5-羟色胺通路与神经发育过程之间趋同的有效性和可靠性，并提出了该模型在评估抗精神病药物治疗的代谢后果方面的潜在用途。