碰到难治性抑郁怎么办？临床用药新选择来了！
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从此，难治性抑郁多了一种可选的药物治疗手段。
2019年3月5日，一种主要成分为esketamine的鼻腔喷雾正式获得FDA批准，成为治疗难治性抑郁的新药。
新药的获批不仅为难治性抑郁患者带来了缓解疾病的希望，也为临床医生提供了更多的药物选择。
在解说新药之前，我们需要先明确一个概念——难治性抑郁。
如何定义难治性抑郁？关于难治性抑郁症国内外仍旧还没有明确且统一的定义，业界对难治性抑郁症的普遍认知是：符合抑郁症的诊断而同时对两种及两种以上的抗抑郁药物（非同一作用机制，化学结构不同）应答不佳即定义为难治性抑郁症[5,6]。 WHO的全球疾病负担调查分析了1990年疾病负担数据，并预测了2020年各国疾病负担，发现抑郁症患者经系统抗抑郁治疗后仍有30%达不到好转，最终转化为难治性抑郁症[4]。目前临床约有超过1/3的患者对于传统的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(sNRIs)没有反应。这些患者最终都可能转化为难治性抑郁。
另一方面，传统的抗抑郁药物普遍调节大脑内的单胺能系统，药物的起效时间较慢，往往需要2-3周患者的症状才能有显著改善。
在这段药物不应期内，抑郁症患者自杀和自残的风险极高。因此，临床研究者们一直在寻找一种安全、起效快、对难治性抑郁有效的抗抑郁药。
随着对抑郁症发病机制的深入研究，一种常用的麻醉药引起了临床研究者的兴趣，那就是氯胺酮。
新药是什么？效果如何？在谈论今天的主角——Esketamine鼻喷雾剂之前，我们不得不了解一下氯胺酮。
图注：氯胺酮
氯胺酮是一种临床常用全身麻醉药。近年来， 氯胺酮作为一种非特异性Ｎ-甲基-Ｄ-天门冬氨酸（NMDA）受体阻滞剂，因能够发挥快速抗抑郁作用而受到广泛关注。
作为苯环利啶(Pce)的衍生物，氯胺酮能够通过阻断抑制性GABA能神经元的NMDA受体，实现谷氨酸能神经元的去抑制，产生谷氨酸爆发释放，激活其下级神经元AMPA受体和mTOR信号通路[3]，最终促进突触蛋白合成与脑源性神经营养因子 (BDNF)释放[1]，从而快速改善抑郁症状[2]。Sofia等研究者于1995年最早发现了氯胺酮的抗抑郁作用。Berman等人则在2000年首次进行了临床试验，实验数据表明：与安慰剂组相比，抑郁症患者接受静脉注射 0.5mg/ml 的氯胺酮治疗后，24小时内抑郁症状得到了明显改善[8]。2014年，美国食品和药品监督局通过快速通道批准测试氯胺酮衍生药用于治疗抑郁症的临床研究,进一步推进了对氯胺酮抗抑郁作用的研究。
Esketamine中文名为艾氯胺酮，是一种NMDA受体的非竞争性拮抗剂，也属于氯胺酮类，是美国强生公司开发的新药分子。
在之前的临床研究中Esketamine制剂均有不错的表现：
2016年发表的一项随机双盲安慰剂对照实验显示：对29名难治性抑郁受试者静脉注射0.2mg/kg或0.4mg/kg-esketamine，产生的应答率分别为67％和64％，其中低剂量组(0.2mg/kg)的安全耐受性更好[7]。
静脉给药方式患者的依从性通常较差，而口服给药通常导致低生物利用度，该药物经鼻给药是更加方便，生物利用度更高的给药方案。
2014年1月至2015年9月的多中心Ⅱ期临床试验验证了经鼻给药esketamine的药效。其中56 mg治疗组及84 mg治疗组疗效最为显著[8]。
根据强生在第31届国际神经精神药理学会（CINP）大会上公布的III期实验结果显示：联合运用口服抗抑郁药和Esketamine鼻腔喷雾的患者MADRS[注1]评分改善情况显著优于安慰剂组（P=0.001）[9]。
图注：联合运用口服抗抑郁药和Esketamine鼻腔喷雾的患者MADRS评分情况显著优于安慰剂组
新药的安全性如何？结合Esketamine鼻腔喷雾的II/III期临床试验分析：运用Esketamine鼻腔喷雾主要会有头晕、味觉障碍、恶心、头痛和镇静等不良反应，25％的受试者有短暂的分离症状出现[8]但不良反应的强度多集中于轻度和中度，部分患者身上也表现出一过性的特点。
“Esketamine的益处远大于其风险性，我们需要考虑的不是风险，而是如何避免这种药物被滥用。”FDA临时投票成员Lee Hoffe博士在接受Medscape采访时表示。
的确，对于现在让诸多临床医生扼腕的难治性抑郁，新药的出现是一线曙光。针对药物的使用，FDA也给出了明确的规定[10]1. 该药物只能通过受限制的分配系统获得，并且必须在经过认证的医疗办公室进行管理。
2. 患者必须在医生的监控下使用该药物，用药后2小时必须在医生的监管下活动，不能自行使用和带药出院。
3. 该药物的药品说明书包含一则黑框警告，警告患者在服药后存在镇静和注意力、判断和思考困难以及存在滥用和误用、自杀想法和行为的风险。
新药的获批有何意义？对患者来说：
前文已经提到，目前临床约有超过1/3的患者对于传统的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(sNRIs)没有反应。新药的获批似乎为他们的治疗提供了新的希望。
Esketamine鼻腔喷雾的运用或可避免患者在传统抗抑郁药的不应期内因病情恶化或难以控制而出现的自杀行为。
3. 经鼻腔给药的方法能够降低患者的痛苦，提升了患者用药的便捷性。
对临床医生来说：
提供新的诊疗方案：对于难治性抑郁症患者，通常我们采取的方法是加大药物剂量、联合用药以及联合认知行为治疗等方案，虽然能够求得一定的效果，但这些方案仍有局限性。新药的上市能够为我们的方案调整提供一种新的可能。
便于患者管理：因传统药物存在不应期的原因，重度抑郁和难治性抑郁患者往往在入院早期出现自伤、自杀行为，氯胺酮类药物的高效性或许能够帮助我们预防院内自杀。
提高诊疗效率和便捷性：Esketamine鼻腔喷雾的给药方法或许可以改善患者的治疗依从性，为门诊治疗提供便利。
降低给药难度：口服药要注意患者漏服和藏药，静脉给药需要注意感染风险和患者依从性，而经鼻腔给药则更加便利、方便管理。
提供新的科研方向：近年来，研究者在不断开发新型抗抑郁药以满足患者的潜在需求，谷氨酸盐系统为抑郁症治疗中热门靶标之一，氯胺酮类药物的潜力巨大，值得我们深入探索。
小编题外话：
虽然Esketamine鼻腔喷雾有诸多优势，但国内尚未批准上市，加上该药物用法有诸多特殊性，或许我们和患者还有很长一段等待期。
但不管怎么说，有了研究方向和已经在国外上市的药物，总是值得欣喜的。
■ Over ■
注1：蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表，评分越高则患者抑郁程度越高。
参考文献：（滑动查看）
[1]Duman R S，Aghajanian G K，Sanacora G，et a1．Synapfic plasticity and depression：new insights from stress and rapid--acting anti-depressants[J]．Nature Medicine，2016，22(3)：238-249.
[2]Scheuing L，Chiu C T，Liao H M，et a1．Antidepressant mechanism of ketamine：perspective from preclinical studies[J]．Frontiers in Neuroscience，2015，9(220)：249
[3]贾峰,王立娜,田红军.氯胺酮治疗难治性抑郁症研究进展[J].精神医学杂志,2017,30(3):228-230. DOI:10.3969/j.issn.2095-9346.2017.03.021.
[4]杨志寅.抑郁症诊疗研究[J].中华行为医学与脑科学杂志,2015,24(4):289-291.
[5]郝伟．精神病学[M]．6版．北京：人民卫生出版社，2008： 112．
[6]KeHer MB．Issues in treatment，resistant depression[J]．J Clin Psychiatry，2005，66(Suppl 8)：5—12．
[7]Singh J B，Fedgchin M，Daly E，et a1．Intravenous esketamine in aduh treatment-resistant depression：a double-blind.Double-randomization，placebo-controlled study[J]．Biological Psychiatry，2016，80(6)：424_431．
[8]王欢,王彦明,李微, 等.治疗抑郁症的新药——esketamine[J].临床药物治疗杂志,2018,16(7):34-36,57. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2018.07.007.
[9]Janssen Phase 3 Study Programme of Esketamine Nasal Spray in Patients with Treatment-Resistant Depression Presented for the First Time in Europe.
[10]https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm632761.htm
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