柳叶刀杂志：12种新一代抗抑郁药的疗效与耐受性荟萃分析

背景 常规的荟萃分析显示第二代抗抑郁药物治疗效果不稳定。因此我们进行了多药治疗荟萃分析，通过直接和间接比较评估12种针对重度抑郁的新一代抗抑郁药的疗效。

材料 我们系统化地回顾了从1991年到2007年12月30日间117项随机控制实验(25 928 名被试)，比较了以下抗抑郁药物的疗效（针对成人的重度单相抑郁障碍）：安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀，瑞波西汀、舍曲林、和文拉法辛；主要的结果是根据患者对随机分配的药物治疗的反应效果，该分析研究基于意向处理分析。

研究结论 米氮平（Mirtazapine）、草酸艾司西酞普兰（escitalopram）、文拉法辛（venlafaxine）、舍曲林（sertraline）的疗效显著好于度洛西汀（duloxetine，优势比分别为1·39、1·33、1·30、1·27）、氟西汀（fluoxetine，优势比分别为1·37、1·32、1·28、1·25）、氟伏沙明（fluvoxamine，优势比分别为1·41、1·35、1·30、1·27）、帕罗西汀（paroxetine，优势比分别为1·35、1·30、1·27、1·22）、瑞波西汀（reboxetine，优势比分别为2·03、1·95、1·89、1·85）；其中瑞波西汀（reboxetine）治疗效果显著低于其他实验中的抗抑郁药物。草酸艾司西酞普兰（escitalopram）和舍曲林（sertraline）接受性最好，戒断反应效应显著低于度洛西汀（duloxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕罗西汀（paroxetine）、瑞波西汀（reboxetine）和文拉法辛（venlafaxine）。

解释 临床中最普遍的两种处方抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰和舍曲林之间有重要的差别。在成人中度以及重度抑郁治疗的初始阶段，舍曲林是最好的选择；因为它的治疗效果、接受性以及购置费用之间存在最好的性价比。

在过去的二十年，研制出几种新的用于治疗抑郁障碍的药物；其中大多数药物结构相似、有着类似的作用机制。这些药物的耐受性与有效性尚未清楚。此外，这些新药物中的几种属于所谓的模仿药物（me—too drug）--如，化学特性与专利过期药物相似，所以根本不是真正的先进前沿药物。系统性的回顾研究已经发现第二代抗抑郁药物有效性上的差异。

我们回顾了所有比较12种新一代抗抑郁药物（针对重度抑郁的治疗）的接受性与有效性的随机控制实验。我们使用了多药物治疗荟萃分析（又被称为混合药物治疗比较荟萃分析），该研究方法可以将数据集中，进行直接（多种药物在一个随机控制实验中进行比较）或间接比较（通过与同一个对照药物比较，多种药物可以在多个随机控制实验间得以比较）。我们通过多药物治疗荟萃分析，旨在提供对临床工作有效、可用来指导治疗的结论。

资料选择以及数据收集

我们分析的数据来源是基于随机双盲实验，比较下述用于治疗成人单向重度抑郁的12种新一代抗抑郁药物（安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀，瑞波西汀、舍曲林、和文拉法辛）的随机控制实验；排除了随机控制实验中患产后抑郁女性的安慰剂设置组。

为了得到相关研究，我们回顾了Cochrane collaboration的有关试验和数据，从1991至2007年12月30日时的有关抑郁、焦虑、神经症的控制实验。我们请求制药公司、管制机构以及先前的研究者提供所有可用的信息。

在整个研究小组中，分配两人翻阅参考文献和摘要，评估数据的质量，确定等级排序。我们确保对每一项研究评估的一致性；还与之前的研究者联系，从他们那里获取原始稿件的相关信息。根据随机分配和双盲设置是否充分，我们将上述117份研究按质量评级为充分、不确定、不充分；等级为充分和不确定的研究会进行进一步分析。

结果测量

以原始研究资料中8周治疗为限，如无8周资料，则以原始研究资料中6-12周期间的评估作为本研究急性期疗效的最终评估。治疗响应率和脱落率为最初的分析结果；使用汉密尔顿抑郁量表（HDRS）和蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）评分，药物治疗结果较基线改善至少50%，或临床大体印象量表（CGI）在治疗的8周内明显改善；如果上述3个量表评分均有改善，仅选HDRS评分作为分析指标。患者在最初8周治疗期间因任何原因而中断研究（脱落或失访）的人数被视为药物耐受性的衡量指标。

药物剂量的比较

药物剂量的比较除了内部和外部信度，还比较了药物治疗剂量。以氟西汀为参照药物（因为它是第一个在欧美上市的新一代抗抑郁药），根据Gartlehner等提出的剂量对应方案，下表列出了各药物治疗抑郁症的可比较对应剂量范围。

表中列出了各药物治疗抑郁症的可比较对应剂量范围。上表第一列为12种药物名称（安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀，瑞波西汀、舍曲林、和文拉法辛）；第二列为可比较对应服用剂量的范围；第三列、第四列、第五列为每种药物每天所服用剂量低剂量范围，中等药量范围、高剂量范围。

电子文献共检索到345篇相关研究，其中274篇可用于分析，但又排除了172篇不符合入组的报告；不过，从相关制药企业的网站中检索到可用于荟萃分析的15项未发表研究，合计117项研究（1991-2007）作为本次多药治疗荟萃分析的样本。其中绝大多数（63%）的研究是在北美与欧洲的做的（见下表），总样本病例为25928，随机区组入12种新抗抑郁药的任何一组。2/3病例为女性，有24595例样本（111项研究）进行了疗效分析，24693例样本（112项研究）做了可接受性分析。平均治疗观察周数为8.1周，每个药物组平均样本病例为109.8人（9~357）；有62项研究每组样本≥100例，85项研究为两药之间的比较，23项为三组比较（两组药物，一组安慰剂），7项未多组比较（两药不同固定剂量与安慰剂比较），另有2项研究为三药比较。有53项研究（N=9321）的样本年龄≤65岁，但有8项研究样本年龄〉65岁（N=1583）；87项研究为门诊患者（其中有7项是来自初级保健门诊），但所有入组样本患者的基线量表均分达到：HDRS-17为23.47（SD 4.27），或HDRS-21为25.72(4.62)，或MADRS为30.09（4.64）。

上表第一列为12种药物名称（安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀，瑞波西汀、舍曲林、和文拉法辛）；第二列为本研究分析的每一种药物的原始文献数；第三列为对应原始文献出版年限（最早期、中期、最近出版）；第四列为每个国家（欧洲、北美、非洲、多国）所发表文献的数目。

上表是12种新一代抗抑郁药物的耐受性性和有效性。深蓝色部分为各种药物（从左到右为安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀，瑞波西汀、舍曲林、文拉法辛）；浅蓝色部分为药物的有效性；浅紫色部分为药物耐受性（以失访人数衡量）

上表总结了多药物治疗荟萃分析结果，结果发现草酸艾司西酞普兰、米氮平、舍曲林、文拉法辛治疗效果显著好于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀；但瑞波西汀的治疗效果显著低于其他11中抗抑郁药物。关于耐受性方面，草酸艾司西酞普兰、舍曲林的耐受性优于度洛西汀、帕罗西汀；西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、舍曲林的耐受性优于氟伏沙明；草酸艾司西酞普兰耐受性优于文拉法辛；瑞波西汀耐受性低于其他几种抗抑郁药物，如安非他酮、西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林；草酸艾司西酞普兰、舍曲林耐受性好于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、瑞波西汀。

上表是以氟西汀为对照药物，考察各种药物的有效性和耐受性，从上到下分别是安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、草酸艾司西酞普兰、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀，瑞波西汀、舍曲林、和文拉法辛。

结果显示，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的有效性显著优于氟西汀，而氟西汀又优于瑞波西汀。在药物耐受性方面，也是氟西汀优于瑞波西汀。

上图显示了各种药物的有效性和可接受性在一个坐标中的分布情况（从上到下、从左到右分别是帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、文拉法辛、瑞波西汀、安非他酮、米氮平、度洛西汀）

显示了米氮平、草酸艾司西酞普兰、文拉法辛、舍曲林药物治疗疗效（有效性）最好；草酸艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮、西酞普兰的可接受性（耐受性）最好。若根据有效性来选择最有效治疗药物的累积可能性分别为：米氮平（24.4%）、草酸艾司西酞普兰（23.7%）、文拉法辛（22.3%）、舍曲林（20.3%）、西酞普兰（3.4%）、米那普仑（2.7%）、安非他酮（2.0%）、度洛西汀（0.9%）、氟伏沙明（0.7%）、帕罗西汀（0.1%）、氟西汀（0.0%）、瑞波西汀（0.0%）。而根据可耐受性来选择最佳治疗药物的累积可能性分别为：草酸艾司西酞普兰（27.6%）、舍曲林（21.3%）、安非他酮（19.3%）、西酞普兰（18.7%）、米那普仑（7.1%）、米氮平（4.4%）、氟西汀（3.4%）、文拉法辛（0.9%）、度洛西汀（0.7%）、氟伏沙明（0.4%）、帕罗西汀（0.2）、瑞波西汀（0.1%）。

总体来说，就药物治疗的有效性来说，米氮平、草酸艾司西酞普兰、文拉法辛、舍曲林优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、瑞波西汀；就可接受性（耐受性）来说，草酸艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰、安非他酮优于其他新一代抗抑郁药物。总结来看，两种最有效的药物（米氮平、文拉法辛）耐受性不是最优的；瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、度洛西汀的有效性最低、可接受性（耐受性）最低的药物，其中瑞波西汀效果、耐受性最差，因此不可视为治疗成人中度及重度抑郁一线治疗。在成人重度抑郁治疗的初始阶段，舍曲林和草酸艾司西酞普兰是最好的选择，因为它的治疗效果、接受性（耐受性）之间平衡性最好。

文章翻译与整理：王翼 刘悦

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参考文献：

Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa, Georgia Salanti, John R Geddes, Julian P T Higgins, Rachel Churchill, Norio Watanabe, Atsuo Nakagawa, Ichiro M Omori, Hugh McGuire, Michele Tansella, Corrado Barbui. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis

• Anxiety disorder/焦虑障碍（特定恐惧障碍，强迫症，惊恐障碍，创伤后应激障碍）

• Major depression/抑郁障碍

• Self injury and suicide/自残，自伤行为干预

• somatic symptom/躯体形式障碍（疼痛障碍、躯体症状、疾病焦虑障碍）

• relationship and martial issues/亲子关系（和父母关系、和子女关系），亲密关系（包含情感问题、婚姻问题）

• 性少数群体（LGBT）咨询

• 以英文为母语的外籍人士心理治疗（offer psychotherapy to English speaker）

• 认知疗法（cognitive therapy）针对抑郁伴随焦虑情绪、低自尊与创伤、自杀与自残行为的干预

• 行为治疗（exposure response prevention）针对强迫行为、社交回避／恐惧、创伤后应激障碍和惊恐发作的焦虑障碍；躯体形式障碍（疼痛障碍、躯体症状、疾病焦虑障碍）的干预

• 儿童依恋关系（attachment）的建立对儿童成年后婚姻和人际关系的影响，基于家庭系统的治疗

• 基于正念的认知行为治疗（mindfulness based CBT）

• 基于实证研究（evidence-based therapy）的循证心理干预