CAR-T临床试验死亡病例统计

7月12日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)全票(10：0)建议批准诺华治疗复发性或难治性儿童和成人B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL) CAR-T药物CTL019 (Tisagenlecleucel)的上市，并将会在10月3日根据专家意见做出最终决定。

这是在PD-1/L1之后另一款免疫肿瘤治疗方法，似乎在免疫肿瘤疗法的帮助下，人类距最终战胜肿瘤又近了一步，通过与宾西法尼亚大学合作，诺华自2015年4月就开始对63例接受单一静脉注射Tisagenlecleucel的患者进行分析，数据显示，总缓解率达到82.5% (52/63)。52例缓解患者当中，有40例(63%)患者在给药后3个月完全缓解，12例(19%)患者完全缓解且有不完全红细胞修复。

虽然CAR-T目前表现的治疗效果令人满意，但其毒性也非常高，部分病例表现出一类特殊的临床综合征，细胞因子释放综合症(Cytokine Release Syndrome，CRS)，临床表现为缺氧，发热，低血压，以及血清中某种细胞因子上升后导致的神经系统症状(导致精神状态改变，思维迟缓，抽搐)，该综合征通常在回输T-细胞24小时左右出现，可持续数天，关于其毒性原因，目前认为是CAR-T细胞穿过血脑屏障后在脑髓液中引起二次激活，也可能与CD-19在中枢神经系统内的表达有关，但具体原因尚不得而知。

目前，针对CD-19靶点研究CAR-T疗法的三大公司，Kite，Juno，Novartis中，仅Novartis没有公布完整的临床死亡病例数据，已知的7例死亡病例如下表。

JCAR014已经报道了7例死亡病例，因此，JUNO放弃了继续对JCAR014研发的计划，JCAR015在之前已经因为死亡病例频发而终止开发。对比JCAR014，JCAR017虽然同样以4-1BB作为共刺激结构域，但两者的生产工艺有区别，使得JCAR017的死亡率降低，在疗效方面，JCAR017也被投资人认为是潜在有效的血液癌治疗方法。

同样Kite也被安全性问题困扰着，因为该公司的KTE-C19与JCAR015结构相似，在JCAR015临床试验被叫停之后，Kite的股票价格曾下降9%，Kite对此的回应是：KTE-C19在安全性上要比JCAR015高，在一项200个患者参与的临床试验中仅有1例患者是因为脑水肿死亡，统计显示，KTE-C19相关的死亡事件仅占2%。

对于CAR-T疗法会产生细胞因子释放综合症的具体原因尚不得而知，有人猜测是共刺激域引起的，有人猜测是由于不同的生产工艺导致的，也有人说是研究指标差异，考虑到不同CAR-T的具体结构不同，且目前已掌握的临床数据量不足以支撑对其副作用的详细研究，因此，任何结论都为时尚早。好在FDA已经开始收集CAR-T疗法的毒性数据，希望可以尽早解决这一问题。

1.Spotlight – Putting a number on CAR-T deaths

2.Kite investors see an uncomfortable parallel with Juno

3.Novartis CAR-T cell therapy CTL019 unanimously (10-0) recommended for approval by FDA advisory committee to treat pediatric，young adult r/r B-cell ALL

4.CAR T-Cell Therapy：Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers