5岁儿童服药后昏迷：中国儿童药困局
*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
医嘱写吃3/5片，爸爸以为是3~5片，孩子一次性吃5片，昏迷不醒，急送医院。
撰文 | 史晨瑾如何把一颗药片均分成1/3、1/8甚至1/10？在给孩子喂药时，有不少家长会遇到类似的难题。分不准、不安全，都是家长们的担忧。最为严重的时候，这种情况，甚至会成为一种安全隐患。2019年，湖南长沙5岁的儿童贝贝因身体过敏需要服用抗过敏药异丙嗪，医嘱上写的吃3/5片，贝贝的爸爸误以为是吃3~5片，给孩子一次性喂了5片药，贝贝在过量服药后昏迷不醒，被紧急送往湖南省儿童医院治疗。实际上，“剂量靠猜、分药靠掰”一直以来是儿科用药痛点。然而，儿童并非”缩小版的成人”，不能照搬成人药物的使用方法。分药难的根本原因在于儿童专用药品短缺，如何寻找更多的“替代制剂”，是全球面临的挑战。分剂量不准，会严重影响儿童健康研究表明，在国内3500余种化学制剂品种中，儿童专用制剂不足60种，近90%的药品没有儿童适宜剂型。为了解决缺药的燃眉之急，医生们大多选择将成人药物按比例划分出合适的剂量给儿童。市面上售卖的切药器、带刻度的喂药器、研磨器等商品琳琅满目，成为家长们分药的选择，但是这样的尝试也存在很多未知风险。首先，药片分劈、片剂磨粉、粉末溶液化等手工操作很难保证准确和均匀。一份2013年的国内研究显示，药片分劈的准确性堪忧。研究人员用手工、剪刀、刀片和切药器对直径、厚度、硬度和片重不同的8种药物进行二等分和四等分，结果发现，除一款药物片型小，分劈时固定困难、无法操作外，其余7种药物的四等分均未通过准确性测试。Van Riet-Nales等研究人员比较了6种切药器分劈的准确性，发现仅2种分劈结果符合药典要求，但重量差异大（77%~133%）。即便是有经验的药师，磨粉分包重量差异依然可达13%~35%。分药过程中的计量损耗、微生物污染风险及药物稳定性问题，都会使得药物质量难以保障，不良反应发生率增加。其次，忽视分药医嘱也成为儿童用药的风险之一。中国科学院大学附属肿瘤医院药剂科主任方罗告诉“医学界”，儿童用药居家管理指导非常缺乏，“很多小朋友在家是爷爷奶奶带，他们会忘记分药的医嘱，也没有看说明书的习惯，这会造成很多麻烦。”2019年，一份发表在《护理学杂志》的回顾性研究显示，我国84.9%的儿童存在居家用药安全隐患，且儿童药物中毒现象不断增多，86%的相关事件发生在居家用药过程中。儿童监护人即使知道正确的处方剂量，但却由于量器使用技能缺乏而在备药时发生剂量测量错误。当药物使用种类越多时，发生错误的概率越大。有文献报道，居家儿童用药剂量错误率为39.4%~69.5%，儿童监护人文化水平低是导致用药错误的相关因素。接诊了大量因为不会“分药”而“吃错药”的孩子后，湖南省人民医院儿科门急诊主任曾赛珍对《经济参考报》表示，近年来因滥用成人药而导致儿童发生不良反应甚至危及生命的案例增多。很多患儿因服用成人药物过量而送到医院急诊科洗胃，有些孩子因为服用成人药过量而损伤了肝肾，出现恶心、呕吐、眩晕、听力受损等症状，甚至生命受到危及，不得不在重症监护室进行抢救。除药物剂量问题外，由于缺乏循证医学证据，某种药物该不该用、怎么用，也给儿科医生带来很大挑战。方罗指出，儿童不能仅仅作为“缩小版的成人”来用药，两者存在明显差异。例如，儿童处在不断生长发育过程中，各器官、各系统功能尚未发育成熟，对药物的反应也与成人不同，贸然给儿童使用成人药物，很有可能增加毒副作用风险。同时，一些毒副作用需要通过临床试验长期观察和评估，但目前数据较少。比如一些药物是否对儿童的智力、生长发育、生殖等方面产生影响，仍是未知数。儿童药困境何解？浙江大学医学院附属儿童医院一条安静的走廊里，隐藏着一个繁忙的房间，它是药剂科专门设置、用来分药的地点。每个月，这里都要承接高达17000条需要分剂量的医嘱，涉及43种药品和770种分法。为提高分药的准确性，该院药剂科进口了专业的分药机器，并设置了专门的药品分包岗位。药片研磨后，被按比例封入迷你的分装袋中，大大提高了分药速度和准确度，避免潮湿及药品污染。工作人员无奈表示：“其实开展分装，医院是亏本的，耗材和人员的成本都靠科室和医院来支撑。”
科室进口分药机器及成品除科学分药外，发挥医院制剂室潜力也是解决“无药可用”的策略。医院制剂曾在上世纪八九十年代非常流行。但之后由于质量监控难、运行成本高等制约，医院制剂的规模逐渐萎缩，目前只有较大的医院还保留着制剂室，浙江大学医学院附属儿童医院就属于此列，医院制剂有效地满足了临床的部分需求。然而，医院制剂室仅限本院使用，却无法满足外院的调配需求。儿童专用药匮乏问题，根本上需从药物研发、生产上解决。然而对药企而言，儿童药物剂量小、市场份额小、经济效益低，因此生产动力不足。儿童药物临床试验的限制也拖慢了药物研发的步伐。伦理委员会成员之一的方罗深知，在儿童身上开展临床试验非常难，一方面其风险与获益评估很难通过，中国家长对孩子的保护意识非常强，不愿接受临床试验；另一方面，虽然国家对临床研究资质的要求放开，但由于起步晚，国内成熟的儿童药物临床研究团队非常稀缺。目前，美国和欧盟已经建立了相对完善的立法和监管框架，通过经济激励、延长专利保护期等政策鼓励和强制制药企业开展儿科临床试验，促进儿童药品的研发。2007~2018年间，美国、欧洲和日本上市了多种儿童适宜的口服剂型，包括迷你片、可溶性薄膜、散剂和颗粒剂、口腔崩解片、咀嚼片、刻痕片、微粒胶囊、口腔分散膜等。方罗很羡慕国外药片多样化的刻痕设计，方便家长更加准确地分药。“1/5~1/8的刻痕，其实已经能够覆盖到绝大多数人群了，但相应的成本也会增加”，方罗说。
国外药品片剂的刻痕从临床实践来看，基于法规的支持，美国、加拿大、英国和日本等国家收取的药事服务费中包括了分剂量调配的费用。对此，方罗呼吁，允许儿科医院收取药品分剂量调配相关的药事服务费，以补偿分剂量的成本，激励药师提供更高质量的药品分剂量服务。此外，对于儿科分剂量需求大的药品，鼓励制药企业积极研究分剂量的方法和适宜性，并在药品说明书中添加相应的信息，使药师和非药学专业人员在对药品进行分剂量时都能获得实用的参考信息和警示。临床工作者也应积极探索分剂量对药物溶出度、稳定性等的影响，对分剂量后药物体内处置过程的改变、药动-药效学的变化、以及对应的临床风险展开研究。
医嘱写吃3/5片，爸爸以为是3~5片，孩子一次性吃5片，昏迷不醒，急送医院。撰文 | 史晨瑾如何把一颗药片均分成1/3、1/8甚至1/10？在给孩子喂药时，有不少家长会遇到类似的难题。分不准、不安全，都是家长们的担忧。最为严重的时候，这种情况，甚至会成为一种安全隐患。2019年，湖南长沙5岁的儿童贝贝因身体过敏需要服用抗过敏药异丙嗪，医嘱上写的吃3/5片，贝贝的爸爸误以为是吃3~5片，给孩子一次性喂了5片药，贝贝在过量服药后昏迷不醒，被紧急送往湖南省儿童医院治疗。实际上，“剂量靠猜、分药靠掰”一直以来是儿科用药痛点。然而，儿童并非”缩小版的成人”，不能照搬成人药物的使用方法。分药难的根本原因在于儿童专用药品短缺，如何寻找更多的“替代制剂”，是全球面临的挑战。分剂量不准，会严重影响儿童健康研究表明，在国内3500余种化学制剂品种中，儿童专用制剂不足60种，近90%的药品没有儿童适宜剂型。为了解决缺药的燃眉之急，医生们大多选择将成人药物按比例划分出合适的剂量给儿童。市面上售卖的切药器、带刻度的喂药器、研磨器等商品琳琅满目，成为家长们分药的选择，但是这样的尝试也存在很多未知风险。首先，药片分劈、片剂磨粉、粉末溶液化等手工操作很难保证准确和均匀。一份2013年的国内研究显示，药片分劈的准确性堪忧。研究人员用手工、剪刀、刀片和切药器对直径、厚度、硬度和片重不同的8种药物进行二等分和四等分，结果发现，除一款药物片型小，分劈时固定困难、无法操作外，其余7种药物的四等分均未通过准确性测试。Van Riet-Nales等研究人员比较了6种切药器分劈的准确性，发现仅2种分劈结果符合药典要求，但重量差异大（77%~133%）。即便是有经验的药师，磨粉分包重量差异依然可达13%~35%。分药过程中的计量损耗、微生物污染风险及药物稳定性问题，都会使得药物质量难以保障，不良反应发生率增加。其次，忽视分药医嘱也成为儿童用药的风险之一。中国科学院大学附属肿瘤医院药剂科主任方罗告诉“医学界”，儿童用药居家管理指导非常缺乏，“很多小朋友在家是爷爷奶奶带，他们会忘记分药的医嘱，也没有看说明书的习惯，这会造成很多麻烦。”2019年，一份发表在《护理学杂志》的回顾性研究显示，我国84.9%的儿童存在居家用药安全隐患，且儿童药物中毒现象不断增多，86%的相关事件发生在居家用药过程中。儿童监护人即使知道正确的处方剂量，但却由于量器使用技能缺乏而在备药时发生剂量测量错误。当药物使用种类越多时，发生错误的概率越大。有文献报道，居家儿童用药剂量错误率为39.4%~69.5%，儿童监护人文化水平低是导致用药错误的相关因素。接诊了大量因为不会“分药”而“吃错药”的孩子后，湖南省人民医院儿科门急诊主任曾赛珍对《经济参考报》表示，近年来因滥用成人药而导致儿童发生不良反应甚至危及生命的案例增多。很多患儿因服用成人药物过量而送到医院急诊科洗胃，有些孩子因为服用成人药过量而损伤了肝肾，出现恶心、呕吐、眩晕、听力受损等症状，甚至生命受到危及，不得不在重症监护室进行抢救。除药物剂量问题外，由于缺乏循证医学证据，某种药物该不该用、怎么用，也给儿科医生带来很大挑战。方罗指出，儿童不能仅仅作为“缩小版的成人”来用药，两者存在明显差异。例如，儿童处在不断生长发育过程中，各器官、各系统功能尚未发育成熟，对药物的反应也与成人不同，贸然给儿童使用成人药物，很有可能增加毒副作用风险。同时，一些毒副作用需要通过临床试验长期观察和评估，但目前数据较少。比如一些药物是否对儿童的智力、生长发育、生殖等方面产生影响，仍是未知数。儿童药困境何解？浙江大学医学院附属儿童医院一条安静的走廊里，隐藏着一个繁忙的房间，它是药剂科专门设置、用来分药的地点。每个月，这里都要承接高达17000条需要分剂量的医嘱，涉及43种药品和770种分法。为提高分药的准确性，该院药剂科进口了专业的分药机器，并设置了专门的药品分包岗位。药片研磨后，被按比例封入迷你的分装袋中，大大提高了分药速度和准确度，避免潮湿及药品污染。工作人员无奈表示：“其实开展分装，医院是亏本的，耗材和人员的成本都靠科室和医院来支撑。”
科室进口分药机器及成品除科学分药外，发挥医院制剂室潜力也是解决“无药可用”的策略。医院制剂曾在上世纪八九十年代非常流行。但之后由于质量监控难、运行成本高等制约，医院制剂的规模逐渐萎缩，目前只有较大的医院还保留着制剂室，浙江大学医学院附属儿童医院就属于此列，医院制剂有效地满足了临床的部分需求。然而，医院制剂室仅限本院使用，却无法满足外院的调配需求。儿童专用药匮乏问题，根本上需从药物研发、生产上解决。然而对药企而言，儿童药物剂量小、市场份额小、经济效益低，因此生产动力不足。儿童药物临床试验的限制也拖慢了药物研发的步伐。伦理委员会成员之一的方罗深知，在儿童身上开展临床试验非常难，一方面其风险与获益评估很难通过，中国家长对孩子的保护意识非常强，不愿接受临床试验；另一方面，虽然国家对临床研究资质的要求放开，但由于起步晚，国内成熟的儿童药物临床研究团队非常稀缺。目前，美国和欧盟已经建立了相对完善的立法和监管框架，通过经济激励、延长专利保护期等政策鼓励和强制制药企业开展儿科临床试验，促进儿童药品的研发。2007~2018年间，美国、欧洲和日本上市了多种儿童适宜的口服剂型，包括迷你片、可溶性薄膜、散剂和颗粒剂、口腔崩解片、咀嚼片、刻痕片、微粒胶囊、口腔分散膜等。方罗很羡慕国外药片多样化的刻痕设计，方便家长更加准确地分药。“1/5~1/8的刻痕，其实已经能够覆盖到绝大多数人群了，但相应的成本也会增加”，方罗说。
国外药品片剂的刻痕从临床实践来看，基于法规的支持，美国、加拿大、英国和日本等国家收取的药事服务费中包括了分剂量调配的费用。对此，方罗呼吁，允许儿科医院收取药品分剂量调配相关的药事服务费，以补偿分剂量的成本，激励药师提供更高质量的药品分剂量服务。此外，对于儿科分剂量需求大的药品，鼓励制药企业积极研究分剂量的方法和适宜性，并在药品说明书中添加相应的信息，使药师和非药学专业人员在对药品进行分剂量时都能获得实用的参考信息和警示。临床工作者也应积极探索分剂量对药物溶出度、稳定性等的影响，对分剂量后药物体内处置过程的改变、药动-药效学的变化、以及对应的临床风险展开研究。参考资料：
1.van Riet-Nales D A, Doeve M E, Nicia A E, et al. The accuracy, precision and sustainability of different techniques for tablet subdivision: Breaking by hand and the use of tablet splitters or a kitchen knife[J]. International Journal of Pharmaceutics,2014,466(1-2):44-51.
2.林艳，黄云，蔡志波，等. 分劈药片的剂量准确性考察[J]. 中国药学杂志,2013,48(18):1598-1601.
3. 石双姣, 沈志莹, 段应龙, 等. 儿童居家用药安全的研究进展[J]. 护理学杂志, 2019, 1.
4.儿童药存三大短板 用药靠掰、剂量靠猜、专用药不专
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