慢性淋巴细胞白血病治疗药物浅析
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞增殖性疾病，多由于恶性B淋巴细胞（以下简称B细胞）克隆性增殖导致。该病的特征为B淋巴细胞在外周血、骨髓、胸腺和脾等淋巴器官聚集。CLL患者中男性比例高于女性，且多发于老年人。
CLL的治疗方式包括化疗、放疗、小分子靶向药物及单克隆抗体药物治疗和造血干细胞移植等。本文主要对小分子靶向药物和单克隆抗体药物进行简要分析。
小分子靶向药物
B细胞受体（BCR）是与B细胞信号传导相关的跨膜受体，可以使多种激酶活化，不仅对正常B细胞的成熟和存活至关重要，CLL中恶性B细胞的生长和发育也受其影响。B细胞信号传导途径中涉及多种蛋白质，包括BTK、PI3K和SYK等，所以抑制这些蛋白质也就抑制了BCR。
目前已上市的治疗CLL的小分子靶向药物包括蛋白激酶抑制剂类的BTK抑制剂和PI3K抑制剂，以及抗凋亡蛋白BCL-2拮抗剂（见表1）。
BTK抑制剂 BTK（酪氨酸激酶）主要在造血细胞，特别是B细胞中表达。BTK的活化可激活B细胞增殖和分化所必需的转录因子。除参与BCR信号传导外，BTK还调节其他细胞表面受体的信号传导和功能，影响B细胞转移和定植。因此，抑制BTK可阻止恶性B细胞分裂。
伊布替尼是第一个上市的BTK抑制剂，通过与BTK蛋白半胱氨酸残基(Cys-481)不可逆共价结合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成为“重磅炸弹”，2018年的销售额达到47.59亿美元（见图），其疗效和安全性已得到充分验证。
第二代BTK抑制剂相比伊布替尼具有更好的靶点选择性，因而较少产生脱靶副作用。比如Acalabrutinib，不会抑制EGFR、ITK或其他TEC激酶。国内市场研发进展较快的是百济神州的赞布替尼和诺诚健华的ICP022，国家药品监管局已受理了赞布替尼用于复发/难治性CLL患者潜在疗法的新药上市申请。
据了解，目前越来越多的企业正在针对携带可导致对伊布替尼耐受的BTK突变患者进行新药研发，这些新一代抑制剂均以非共价方式可逆地与BTK结合。
PI3K抑制剂 PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，可参与多种信号传递，影响人体新陈代谢、细胞生长和增殖等关键细胞功能的调控。抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路，还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制，从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。
Idelalisib是首款治疗血液肿瘤的PI3K抑制剂，可以促使恶性肿瘤细胞凋亡。但其疗效和安全性均不及伊布替尼，曾出现致命性肝脏问题等严重不良反应，销售情况自然也不理想。
Duvelisib对PI3Kδ和PI3Kγ进行双重抑制，对PI3Kδ的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，而对PI3Kγ的抑制减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。石药集团已与Verastem公司签订协议，获得了该药在中国的开发及商业化独家特许权。
BCL-2拮抗剂 BCL-2蛋白是细胞凋亡的重要调节机制之一，可以接收和传递胞内信号或外部环境应激信号，在CLL中大量表达并调节恶性B细胞存活。相比于激酶靶点，BCL-2蛋白基因突变率低，较少产生耐药突变。
Venetoclax是第一个上市的BCL-2拮抗剂，通过直接抑制BCL-2蛋白，激活促凋亡蛋白并恢复凋亡过程。Venetoclax在与其他药物组合的研究中显示出很高的CR（完全缓解），表明其具有用于组合疗法的巨大潜力。至今，Venetoclax已收获美国FDA授予的6个突破性疗法认证，包括联合Obinutuzumab作为CLL一线用药等。
针对BCL-2靶点，国内企业的研发也在如火如荼进行。比如亚盛医药已与MD Anderson癌症中心合作，推进包括两款BCL-2抑制剂在内的多个项目的临床开发，涉及单药治疗及与其他药物联合用于治疗多种恶性血液肿瘤。
单克隆抗体药物
目前已上市的CLL免疫疗法主要是单克隆抗体药物。
CD20是一种非糖基化的跨膜磷蛋白，作为钙离子通道，参与B细胞活化及分化和增殖的调节。CD20在前体B细胞和成熟B细胞的表面表达，单克隆抗体与CD20分子上的特定区域结合后，激活补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
目前已上市了三代CD20单克隆抗体药物（见表2）。最早上市的是利妥昔单抗，其通过激活CDC、ADCC或诱导细胞凋亡来影响CLL细胞增殖。利妥昔单抗单药在CLL的治疗中疗效有限，但在先前未经治疗的CLL患者中与化疗药物联用时，可显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。利妥昔单抗上市不久即成为“重磅炸弹”药物。在国内市场，复宏汉霖的利妥昔单抗生物类似药已获批上市。
以Ofatumumab为代表的第二代CD20单抗，由鼠源或人鼠嵌合抗体变为了全人源，其结合的表位也与利妥昔单抗不同，并被证明在体外可以产生更有效的CDC，但遗憾的是，其临床疗效和安全性似乎并未有太多改进。
目前已上市的第三代CD20单抗只有Obinutuzumab，它不仅是全人源，而且对Fc片段进行了改造，使其在减少免疫原性的同时增强了抗原结合性。Obinutuzumab的细胞毒性依赖于吞噬作用，可以与苯丁酸氮芥联合用于一线治疗。
值得期待的疗法
目前全球已涌现出不少针对CLL适应证的新疗法，处于临床阶段的共有93个，涉及较多的靶点，除CD20外还有CD19、BTK和PI3Kδ等。
已上市的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta都是以CD19为靶点，且它们针对CLL适应证的研究目前都处于临床二期。在原理验证研究中，CAR-T细胞疗法可以使复发和/或难治性CLL患者得到缓解。
研究发现，来那度胺（目前用于治疗骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤等）也能增强对CLL细胞的免疫识别，并通过cereblon依赖性和p21依赖性机制抑制CLL细胞的增殖。
miRNA是另一项富有前景的CLL治疗手段。miRNA参与细胞凋亡、DNA甲基化、细胞分化等多种过程，功能是结合靶点mRNA，调节蛋白质的翻译。在CLL中，miRNA与预后较差、耐药及疾病发展有关，目前研究主要集中在对致癌性miRNA的竞争性抑制和对抑制性miRNA的刺激上。
总体上看，治疗CLL的药物研发进展迅速，过去几年出现了一系列新的靶向疗法，彻底改变了CLL的治疗方式，也使曾经的CLL标准疗法——化学免疫疗法的应用逐渐减少。有观点提出，未来可以将CLL像高血压等慢性病一样进行长期的控制与管理。但伴随药物长期使用而来的毒性甚至耐药也会在所难免，所以对于新一代药物及组合疗法的挑战是尽量减少患者的药物暴露时间和相关的毒性风险，当然，还需要深度和持久的应答以限制抗药性的产生。
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