一种罕见病常跟儿童湿疹混淆，它是什么病呢？

儿童湿疹（特应性皮炎）是一种常见疾病。湿疹（特应性皮炎）患者通常有瘙痒皮疹、血IgE增高等。规范的保湿、皮肤外用激素抗炎等治疗后通常好转。但是，很少数的儿童病情严重，血IgE特别高，治疗反应不佳。这是怎么回事呢？

当常见病诊疗不满意时，可能需要想到罕见病

其实他们得的并非常见的湿疹。而是以IgE增高为主要特征的遗传性免疫缺陷综合征。它曾经被命名为“Job综合征”。这缘于《圣经》人物约伯的相关记述：“于是撒但就从耶和华面前退去，击打约伯，使他从脚掌到头顶都长满了毒疮”(约伯记，第2章第7节)。

后来发现本病伴有血清lgE水平升高，所以被命名为：高免疫球蛋白E-复发性感染综合征(hyperimmunoglobulin E, recurrent infection syndrome, HIES)。

目前认为，它是由Janus激酶-STAT信号通路(Janus activated kinase -signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)里的信号转导及转录激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)存在缺陷。所以也可以命名为STAT3缺陷病。

STAT3缺陷病有三个主要临床征象：

1，反复的（寒冷）皮肤脓肿；

2，反复的肺炎及其他部位感染；

3，高IgE（常常≥正常上限10倍）

很少数的IgE增高是罕见病所致

罕见疾病，确切的患病率不清楚。估计有10万之0.2～1。男女没有区别，非洲裔、亚裔及高加索族裔都有报道。

JAK-STAT通路的缺陷导致T辅助细胞(T helper cell, Th)17的分化和功能受损。但现在还不清楚具体是如何同时引起发生易感染倾向、皮肤病、骨骼疾病及免疫疾病。

血清中IgE水平升高很可能是疾病的伴发异常，而非发病机制的核心。目前认为该病患者的干扰素-γ的生成或调节缺陷促使IgE水平升高。

该病可以引起多系统病变：

1，皮肤：始于出生后的最初几周内，为丘疹脓疱性且常结痂的皮疹，始发于面部和头皮，并向躯干上部/肩部和臀部蔓延。该皮疹会进展为湿疹样、脓疱化且严重瘙痒的皮疹，类似于特应性皮炎。皮疹弥漫性分布，并可能产生苔藓样变。

脓疱等感染灶是「寒冷」样该病。一般的感染会引发局部皮肤温度增高，有温热感；但该类病人的皮肤感染灶的局部温度并不增高。

2，呼吸道感染：常有严重感染，但却不发热、感觉良好。

①慢性上气道感染伴持续和/或反复发作的鼻窦炎、化脓性中耳炎，以及乳突炎；

②肺部感染反复发作，并可危及生命；常并发支气管扩张、肺空洞/大泡、肺结节、支气管胸膜瘘等肺结构性病变。这种肺结构病变又易带来真菌、非结核性分枝杆菌等机会性感染。

3，易感染倾向：最常见金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌、流感嗜血杆菌、A组和B组链球菌、革兰氏阴性病原体(如假单胞菌属)、其他真菌。

金黄色葡萄球菌：皮肤和肺部；

白色假丝酵母菌：口腔、阴道和指甲。

肺部最常见：金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌；

4，特殊面容：很有意思的是，该病患者之间的面容相似度超过了患者与家人之间的相似度；

最具特征性的表现是鼻翼增宽(宽鼻底)和鼻梁增宽。其他特征包括额头突出(前额隆起)、眼外眦距离增大及眼深凹。在婴儿时期，即可以观察到突出的前额、下唇和宽阔的鼻子；

患者面部和耳鼻的软组织显著增厚，使皮肤外观呈面团质地，常被称为“粗陋面容”；该特征在80%-100%的患者中明显，并且随年龄增长而愈加突出；往往出生时没有，2-5岁时开始软组织增厚，在青春期后尤为突出；

粗陋面容，摘自参考2

5，骨骼异常：骨骼、牙齿异常，并出现生长发育迟滞；

①常见乳牙滞留，导致形成双排齿；

②骨质疏松，易发生轻微骨折；

③脊柱侧凸；可见关节过度伸展。

6，淋巴瘤风险增加。

7，神经系统异常：脑部病变，导致认知技能、视觉-感知技能、工作记忆等相对较差；

8，血管异常：有先天性异常、获得性异常。动脉瘤、假性动脉瘤和血管炎。冠状动脉的异常包括纡曲、扩张及局部动脉瘤。这可能带来严重并发症，甚至死亡。

血管异常可能导致猝死

最常见血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多；

1，IgE：常处于1000U/mL～50000U/mL；但也有低于或高于者。血清IgE水平与疾病的严重程度无关。在婴儿期，患者的IgE水平可能极高。IgE的水平可能随着时间的推移保持稳定或下降，部分成年HIES患者的IgE水平可趋于正常。

2， 嗜酸性粒细胞计数：常在即将发生急性感染时升高。

3，其他：总IgG、IgM和IgA水平升高；补体正常；部分IgD增高等等。

导致血IgE增高的病因有很多。因此，需要通过症状、体征和实验室检测，最终明确为STAT3突变所致。患者的临床特征越符合，则越可能是STAT3突变相关：

• 典型面容
• 内部器官组织脓肿
• 严重感染
• 肺大泡
• 指(趾)甲和皮肤黏膜假丝酵母菌病
• 脊柱侧凸
• 骨折

医生在诊断时，需积极跟其他引起IgE增高的疾病鉴别。只有这样才能减少误诊和漏诊。

1，湿疹（特应性皮炎）：都有剧烈瘙痒、IgE增高。但特应性皮炎更容易有食物过敏；而高IgE综合征则常见有机会性感染、易见严重感染、器官脓肿；且有特殊面容、脊柱侧凸、骨折。

2，胞质分裂作用因子8（Dedicator of Cytokinesis number 8 ，DOCK8 ）缺陷：曾经有些医生把它归入高IgE综合征的另一类型。因为跟STAT3突变所致的临床特征很相似。如下临床特征可能有区别：

①DOCK8 缺陷者有肝损伤。且更常见恶性肿瘤、频繁上呼吸道感染、皮肤的病毒感染、更突出的嗜酸性粒细胞增多。它跟特应性皮炎很相似；且易有严重食物过敏。

②STAT3突变则更常见肺结构性病变、乳牙残存、微小创伤的骨折，相对不易有严重特应性皮炎、无严重食物过敏。且有其独有的：新生儿脓皮、特殊面容。

3，酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2 gene ，TyK2)缺陷：TyK2是JAK激酶家族的成员。STAT3和TyK2的缺陷均导致Th17功能受损。因此TyK2缺陷也曾被归入高IgE综合征。但它似乎更少见，且临床特征也跟STAT3突变者有区别。TyK2缺陷也易有特应性皮炎，更常见皮肤的病毒感染。

4，葡萄糖磷酸变位酶3（Phosphoglucomutase 3，PGM3）缺陷：存在IgE升高、湿疹、反复呼吸道感染、肺炎、假丝酵母菌病和脓肿。它还带来骨髓衰竭、中性粒细胞数下降。但它没有特殊面容。

5，锌指纹341基因（ZNF341）异常：ZNF341基因编码了转录调节因子来调控STAT3表达。这是最新发现的引起高IgE的基因异常。其特征还不了解。

6，湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）：WAS患者有血小板减少、血小板体积减小并可能出现瘀斑。除此之外，脓肿在WAS患者中不常见、也不会有特殊面容。

7，严重联合免疫缺陷病：这是一大类疾病的组合。它们有易感染，也可以IgE增高；如行流式细胞术通常显示T细胞数量明显减少。

高IgE综合征病人更易有肺大泡、特殊面容、骨骼异常等，摘自参考1

目前并无高质量的前瞻性随机对照试验来支持我们的诊疗措施。更多是基于观察性数据和临床经验。

1，皮肤病：湿疹样皮炎的治疗与特应性皮炎的治疗相似。但不宜全身用激素、环孢素；皮肤外用钙调磷酸酶抑制剂及光照疗法。

2，预防性使用抗菌药物：预防性使用复方磺胺甲噁唑。它可有效预防皮肤葡萄球菌感染(包括脓肿)、鼻窦炎、中耳炎，还可能预防肺炎。这点跟跟慢性肉芽肿病患者相似。而预防性抗真菌方案可参看HIV患者。

3，感染的治疗：深部细菌性感染应采用全身性抗生素积极治疗，也可能需要外科手术引流，且临床医生应警惕发生骨髓炎。口服和外用抗真菌药物对慢性皮肤黏膜假丝酵母菌感染有效。

4，控制肺部并发症：大面积、持续的肺大泡可能需要采用肺段切除、甚至肺叶切除进行治疗。但该情况很少见。或许跟预防性抗菌治疗减少肺部并发症有关。

5，免疫调节治疗：重组人干扰素-γ治疗可能有益。但缺乏高质量的前瞻性随机对照试验支持。静脉用大量免疫球蛋白治疗的益处也不肯定，除非有免疫球蛋白或IgG亚型水平降低且对蛋白和/或多糖抗原的抗体反应下降。

6，针对骨骼的治疗：双磷酸盐可以改善骨密度，但尚不肯定是否减少骨折风险。补钙、维生素D也类似。

7，骨髓移植：可能改善患者的长期预后。但需要更高质量临床试验来协助判断。

减少感染风险是关键。因此减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。能否从疫苗接种里获益？这还不清楚。但通常建议避免接种减毒活疫苗。

参考资料：

1，Primary Immunodeficiency Diseases ：Definition, Diagnosis, and Management（第2版）

2，Uptodate临床顾问