慢性粒单核细胞白血病诊治进展

作者：胡文青 江滨

单位：北京大学国际医院血液科

慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一类兼具骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）特征的疾病，为MDS/MPN的亚型。其准确的发病率尚不明确，但流行病学研究显示，年龄调整后美国和西班牙CMML的发病率分别为0.30/10万和0.39/10万。因部分CMML被误诊或误分类为MDS，因此其实际的发病率可能高于此。CMML中位诊断年龄为65～70岁，年轻人很少见，与MDS相似。治疗相关的CMML少见，约占11%，预后更差；既往有MDS病史后诊断为继发性CMML者约占CMML总数的6%。由于CMML总的发病率较其他血液疾病低、且对其认识不足，因此关于其诊断和治疗进展较缓慢。但近几年随着基因检测等技术的发展，临床医生对其认识逐渐提高；2016版WHO髓系肿瘤分类中关于CMML的章节也有更新，故现将其诊治进展做一综述。

1.诊断

2016版WHO提出的诊断标准为：①外周血持续性单核细胞增多≥1×109/L，伴单核细胞在白细胞分类中的比例≥10%；②不符合BCR-ABL1+CML、PMF、PV或ET的诊断标准；③无PDG-FRA、PDGFRB、FGFR1重排，或PCM1-JAK2（特别对伴嗜酸细胞增多的病例需要进行基因检测，排除阳性者）；④外周血或骨髓中原始细胞＜20%；⑤髓系细胞一系或多系发育异常。如无发育异常或极轻微，符合以下条件仍可诊断CMML：造血细胞存在获得性克隆性细胞或分子遗传学异常；或单核细胞增多持续至少3个月，并除外引起单核细胞增多的其他原因。

在此之前，2008版WHO将CMML分为CMML-1和CMML-2两类，而2016版将2008版中的CMML-1进一步分为CMML-0、CMML-1，分别为骨髓中原始细胞数＜5%、5%～9%。两版的CMML-2定义无改变，仍为骨髓中原始细胞数10%～19%、外周血中原始细胞5%～19%及（或）只要见到Auer’s小体。这一更新主要是由于新近及既往研究均认为根据原始细胞数进行的上述3种分类，可以更准确地预测预后。

诊断标准中关于原始细胞做了明确说明，即原始细胞应包括原始粒细胞、原始单核细胞及幼稚单核细胞，其中幼稚细胞的特征是有大量浅灰色或轻微嗜碱性胞浆，伴少量分散的、淡紫色细颗粒，核染色质粗糙、有显著核仁、核皱折。这一具体描述对于CMML的形态学诊断尤为重要。

然而，虽有明确定义和描述，事实上幼稚单核细胞的形态学识别较为困难，而且由于幼稚单核细胞缺乏特异的免疫表型，因此即便采用多参数免疫分型检测，有时也很难确诊，有可能造成误诊。2015年Selimoglu-Buet等研究发现，根据CD14和CD16的表达情况，可以将外周血单个核细胞分为MO1、MO2及MO3三种单核细胞亚群，CD14+CD16-为MO1、CD14+CD16+为MO2、CD14DIMCD16+为MO3，与正常人群、反应性单核细胞增多症患者及其他血液病患者相比，CMML患者外周血单个核细胞中MO1亚群细胞所占比例明显升高，以94%为界值，其诊断CMML的敏感性和特异性分别为90.6%和95.1%，该研究认为这一指标有望取代WHO所要求的单核细胞增多大于3个月这一要求，成为新的诊断标准。

2.分型

2016版WHO建议，根据外周血和骨髓原始细胞比例将CMML分为3型，分别为：CMML-0、CMML-1和CMML-2。外周血中原始细胞＜2%、骨髓中＜5%，诊断为CMML-0；外周血中原始细胞2%～4%、骨髓中5%～9%，诊断为CMML-1；外周血中原始细胞5%～19%、骨髓中10%～19%、或有AuER氏小体，诊断为CMML-2。

由于CMML兼具MDS和MPN特征，FAB根据外周血白细胞＜13×109/L和≥13×109/L将其分为MDS-CMML和MPN-CMML。

德国学者Schuler等通过对386例CMML患者的研究发现，上述不同CMML亚型患者生存差异有统计学意义。CMML-0、1、2三型中位生存时间分别为31、19、13个月（P＜0.0001）；再根据MDS和MPN特征进一步对比，CMML-0的MDS和MPN亚型中位生存时间分别为48、17个月（P＝0.03），CMML-1的MDS和MPN亚型中位生存时间分别为29、15个月（P＝0.008），CMML-2的MDS和MPN亚型中位生存时间分别为17、10个月（P＝0.09）。

3.CMML常见的细胞遗传学及分子生物学异常

文献报道20%～30%的CMML患者具有细胞遗传学异常，其常见异常为+8（约23%）、-Y（约20%）、-7/7ｑ-（约14%）、20ｑ-（约8%）、DER（3ｑ）（约8%）、+21（约8%）及复杂核型（约10%），与MDS常见的细胞遗传学异常类似。

与CMML相关的分子生物学异常主要包括5个方面：表观基因调节、细胞因子信号通路、前MRNA剪接、翻译和核小体组装和DNA损伤，共20余种突变。其中最常见的为TET2（约60%）、SRSF2（约50%）和ASXL1（约40%），其余还包括EZH2、DNMT3A、JAK2、NPM1、SETBP1、TP53及CSF3R（P733T，而非T618I）等，关于CMML是否会合并有CALR和MPL等MPN常见突变基因，尚未见文献报道。2016版WHO诊断建议，上述基因异常可以作为部分病例尤其是正常染色体核型患者重要的辅助诊断手段，但不应单独作为确诊依据，因为这些突变也可见于健康老年人，即所谓的意义未明的克隆性造血（CHIP）。

ASXL1突变可见于多种髓系肿瘤，包括MDS、急性髓系白血病（AML）及CMML等，为疾病具有侵袭性的预测因子，其与染色体及临床病理指标并排列入CMML预后评分系统。在CMML患者中，伴ASXL1突变者贫血更严重，有较高的白细胞、单核细胞计数及外周血不成熟细胞，即MPN特征更明显。

SRSF2通过调节剪接起到致癌作用，其突变除可见于CMML外，还可见于MDS、继发性AML，甚至偶见于慢性中性粒细胞白血病。在多因素分析中，SRSF2突变是总生存（OS）及无进展生存（PFS）的独立预后不良因素。

RAS通路突变时，对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的高敏性可致粒细胞-巨噬细胞集落生成单位（CFU-GM）自发形成，相关的基因包括NRAS、KRAS、NF1、CBL及PTPN11。

我国一项多中心临床研究纳入145例CMML患者，发现TET2、SRSF2、ASXL1及SETBP1突变的频率均较高，但仅ASXL1的移码及无义突变对OS有预测意义。

4.预后评价系统

CMML的预后评价系统较多，早期应用较多的包括SPANISH、MAYO-FRENCH、MDAPS、GLOBAL-MDAPS等系统，近几年出现的有GFM、MAYOMO-LECuLARMODEL、CPSS、CPSS-MOL等预后评价系统。SPANISH和MAYO-FRENCH单纯根据细胞遗传学结果进行预后分层；GFM预后评价系统采纳年龄＞65岁、白细胞＞15×109/L、贫血、血小板＜100×109/L、ASXL1突变阳性作为评价参数，划分为低、中、高危，不同组间OS差异有统计学意义，分别为56.0、27.4、9.2个月。2002年的MDANDERSON预后评价系统（MDAPS）纳入血红蛋白小于120g/L、外周有不成熟髓系细胞、淋巴细胞数及骨髓原始细胞数作为评估变量，由于其仅采用临床指标作为变量，因此具有局限性。2008年提出的GLOBAL-MDAPS在MDAPS的基础上，新增了年龄、体能状态、血小板和白细胞计数、染色体异常、输血史等变量，其低危、中危-1、中危-2及高危组中位生存时间分别为54、25、14及6个月。

前述我国多中心临床研究对比了Mayo Molecular Model及Mayo Prognostic Model两种预后评估系统，结果发现前者更适用、具有更强的生存预测能力。当然，基于新一代测序方法的多组学研究，可以对大量临床及生物学信息数据进行全面科学处理，从而实现更为精准的预后分析。

De Witte等建议应用CPSS预后评价系统评估是否推荐移植，推荐CPSS中危-2或高危患者一线进行移植。该系统根据WHO分型、FAB分型、特异性细胞遗传学异常、红细胞输注依赖等四个变量，将CMML分为低危、中危-1、中危-2及高危四组，中位生存时间分别为72、31、13及5个月，各组2年AML转化率分别为7%、14%、37%及73%。ELENA等通过多因素回归分析发现，细胞遗传学异常及RuNX1、NRAS、ASXL1、SETBP1突变为OS的独立预后因素，因此在CPSS的基础上加入上述4种基因形成了临床/分子CPSS（CPSS-MOL），其4种不同危险组预后显著不同，OS从＞144个月到8个月（HR2.69），4年累积白血病转化率为0～48%（HR3.84），较其他预后系统能够更好地预测OS及白血病转化率，从而有助于指导临床决策。

5.治疗

既往CMML被划分为MDS的一种亚型，且其本身也兼具MDS特征，因此目前CMML的治疗推荐和临床数据仍主要是参考MDS的。

5.1异基因造血干细胞移植

由于CMML对常规治疗反应较差，异基因造血干细胞移植为唯一有希望治愈的方法，然而患者由于门脉高压、巨脾、广泛的骨髓纤维化，更易产生肝毒性及植入失败，同时由于疾病本身的缘故，复发率较高，导致总体移植效果并不理想，3年OS仅18%～48%。国际BMT研究中心报道了209例CMML患者行异基因造血干细胞移植的结果，移植后5年OS在低危/中危-1组和高危/中危-2组分别为44%、19%，复发率达60%之高。其他中心报道的3年OS为32%～36%，复发率为29%～35%，预处理方案包括清髓方案、减低剂量的预处理方案等，且似与疗效无关。孙于谦等（2013）和王彤等（2015）分别报道了12例、13例CMML患者，异基因造血干细胞移植后中位随访分别17.5、13.0个月，OS分别为66.7%、53.8%，复发率分别为16.7%、7.7%，该两项研究报道的复发率相对较低，可能与随访时间尚短有关。较多文献提示移植前是否化疗及是否应用去甲基化药物，并不影响移植预后，而Kongtim等研究认为移植前应用去甲基化药物可降低3年累积复发率、延长PFS。

国际专家组推荐应用CPSS预后评价系统评估患者是否需要移植，对于MD型CMML也可用IPSS-R系统评估移植的必要性；推荐CPSS中危-2或高危的患者一线进行移植。对于低危患者，推迟移植可能有更好的生存，而对于IPSS中危-1患者确诊后尽早移植还是推迟移植更能获益，尚有争议。部分专家会考虑移植前应用去甲基化药物治疗，但移植前应用传统化疗还是去甲基化药物更优，并无前瞻性研究的证据。

5.2去甲基化药物

借鉴MDS的治疗，以地西他滨为基础的去甲基化药物为最常用的治疗药物。意大利一项纳入43例CMML患者（其中一半以上为高危）的Ⅱ期临床研究中，应用地西他滨20mg/（m2·d）共5d、每28d为1个疗程，4～6个疗程后评估疗效，意向性分析显示6个疗程后总有效率为47.6%，其中16.6%为完全缓解、19.0%为骨髓缓解、2.4%为部分缓解、9.5%为血液学改善。中位随访51.5个月，中位OS为17个月。3/4级贫血、粒缺、血小板减少发生率分别为28.6%、50.0%、38.0%。类似的，法国一项包含39例进展期CMML的Ⅱ期临床研究，地西他滨同样为20mg/（m2·d）共5d、每28d为1个疗程，中位应用10个疗程，总反应率为38%，其中完全缓解率10%、骨髓缓解21%、血液学改善8%，另有15%的患者进展为急性白血病。该研究结果与前述意大利结果相似。另外该研究同时发现，ASXL1、TET2、NRAS、JAK2等基因突变并不能预测地西他滨治疗的疗效及生存，Meldi等则发现骨髓中CXCL4和CXCL7表达情况可预测地西他滨疗效，高表达者地西他滨治疗反应差。

一项包含48例CMML患者的配对研究显示，阿扎胞苷治疗CMML的总有效率可达70%，其中包括22%的完全缓解率。

5.3JAK2抑制剂

JAK2通路的活化致JAK/STAT通路活化是MPN的主要特点，Geissler等采取CMML患者外周血单个核细胞进行体外研究，发现JAK1/2抑制剂芦可替尼可阻断或强烈抑制所有10例CMML患者CFU-GM的自发生长。JAK2抑制剂治疗CMML细胞可致不成熟的髓系及单核系前体细胞明显下降，因此英国的一项多中心Ⅰ期临床试验对CMML患者应用芦可替尼进行了研究，共纳入20例CMML患者，其中70%为MP型，42%既往接受过去甲基化药物治疗。根据2006IWG疗效标准，4例获得血液学改善、1例达部分缓解，9例脾大的患者中5例脾脏缩小，伴有疾病相关症状的11例患者中10例症状得到明显改善或完全缓解；综合IWG疗效标准及缩脾效果，总有效率为35%。

5.4来那度胺

作为新型免疫调节剂，近年来那度胺已被尝试应用于CMML。2018年发表的澳大利亚一项Ⅰ期临床试验发现，来那度胺应用于CMML的最大耐受剂量为5mg qd，所达到的最佳效果为1/20例部分缓解、9/20例疾病稳定，而3例进展期患者无效，血小板减少为其主要不良反应。另外有学者尝试将来那度胺或伏立诺他与阿扎胞苷联合应用于CMML，结果发现总有效率并无获益。因此目前关于来那度胺治疗CMML的有效性、剂量及最佳联合用药，尚需进一步研究。

5.5维甲酸

1996年法国研究发现，维甲酸能够抑制幼年型慢性粒单核细胞白血病的CFU-GM在体外自发生长。该研究对10例成年CMML患者应用维甲酸（45mg·m-2·d-1），其中5例也做了体外实验。2例患者白细胞迅速增高并且出现急性早幼粒细胞白血病分化综合征的征象，其中1例死亡，因此后续病例如入组时或治疗过程中出现高白细胞，即加用羟基脲，此后未再出现分化综合征。10例中共6例为维甲酸+羟基脲、4例单用羟基脲。2例患者输血需求减少、2例血小板上升，除分化综合征外未见其他不良反应。体外培养也未见维甲酸对骨髓系细胞有分化作用。

2009年北京协和医院报道的应用雄激素联合低剂量维甲酸治疗MDS的患者中，包含1例CMML，其血液学改善及长期效果均较差。此后未见关于维甲酸治疗CMML的大宗报道。

5.6其他新药

其他新药如艾曲波帕、硼替佐米、IDH抑制剂等，目前仅有少量研究尝试用于治疗CMML，尚需大量研究进一步探索。另外，因部分CMML患者伴有RAS通路的活化，因此PI3K抑制剂通过对RAS通路的作用或可起到对CMML的治疗作用，这一理论基础已在小鼠模型中得到了验证。

5.7支持治疗

CMML的支持治疗参考MDS，贫血患者可考虑应用促红素，高白细胞者可应用羟基脲降细胞，其他支持治疗包括输血支持、祛铁等。

总的来说，以目前去甲基化、JAK2抑制剂等新药为代表的治疗，较既往单纯羟基脲、最佳支持等治疗，中位OS可由6.2～20.0个月，延长至27～37个月，行异基因造血干细胞移植后，可进一步延长生存。但最佳治疗策略目前仍无定论，尚需进一步探索。

综上所述，CMML为多发于老年人的血液系统恶性肿瘤，目前其诊断的难点仍在于对异常单核细胞的识别，而同时其对多数常规治疗反应均较差。因此，即便复发率较高，异基因造血干细胞移植仍为目前唯一有效的治疗手段。

来源：临床血液学杂志2019年第32卷第3期

肿瘤医学论坛综合整理