乳腺癌治疗：哪些患者可从曲妥珠单抗vs拉帕替尼中获益最多？

编译：陶白 来源：肿瘤资讯

早期HER2阳性乳腺癌患者中，肿瘤浸润淋巴细胞的计数水平可预测曲妥珠单抗vs拉帕替尼治疗的有效性。然而，在转移性疾病患者中，该计数是否仍可预测哪种患者可从曲妥珠单抗vs拉帕替尼的治疗中获益最多？7月27日在线发表于《JAMA Oncology》上，一项由加拿大英属哥伦比亚大学遗传病理评价中心的Torsten O. Nielsen博士进行的研究显示，该计数的预测价值仍然有效。

在人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗和拉帕替尼所针对的靶点相同。曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，不仅可抑制HER2信号通路，也可诱导抗肿瘤免疫应答，因此已显著改善了患者的临床结局；拉帕替尼是HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其生产和给药方式都更容易，但不诱导抗体介导的抗肿瘤免疫应答。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），尤其是细胞毒CD8+ TIL，可改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。TIL计数可预测新辅助化疗、曲妥珠单抗和拉帕替尼等治疗的有效性。在芬兰赫赛汀试验（FinHER）中，对于接受辅助曲妥珠单抗治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者，TIL计数的增加可预测更好的远端无疾病生存期。然而，另一项早期HER2阳性乳腺癌病例数更多的研究却显示，将曲妥珠单抗添加到辅助化疗中，较高的TIL计数并不意味着患者获益增多。然而，很少有研究评估转移性HER2阳性乳腺癌患者。

加拿大癌症试验组（CCTG）MA.31Ⅲ期临床试验显示，在转移性HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗治疗的无进展生存期（PFS）要优于拉帕替尼。此项研究为CCTG MA.31试验的二次分析，旨在调查TIL，尤其是细胞毒CD8+ TIL，在预测患者结局中的作用。研究者假设，肿瘤活检组织中预先存在的CD8+ TIL水平，可预测究竟哪种患者可从曲妥珠单抗vs拉帕替尼治疗中获益最多。

设计、设置和参与者：CCTG MA.31试验是一项于2008年1月17日~2011年12月1日进行的Ⅲ期临床试验，该试验从21个国家招募转移性HER2阳性乳腺癌患者，并将652例患者随机分配到曲妥珠单抗+紫杉烷或拉帕替尼+紫杉烷的组中。患者无既往化疗或HER2靶向治疗史。中位随访期为21.5个月（四分位范围，14.3~31.0）。根据苏木精-伊红（H&E）染色对切片进行评分，从而确定TIL密度；免疫组化分析用来评估间质TIL（sTIL）和瘤内TIL（iTIL）的CD8、FOXP3（核转录因子FOXP3蛋白，标记调节性T细胞）、CD56（标记自然杀伤细胞）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1；标记检查点表达T细胞）表达。

干预：曲妥珠单抗+紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）或拉帕替尼+紫杉烷治疗24周。

主要结局和测量：研究的首要终点为无进展生存期（PFS），其定义为自随机分组到疾病进展或全因死亡的时间（通过实体肿瘤应答评估标准[RECIST]评估）。总生存期（OS）为次要终点。

统计学分析：Kaplan-Meier曲线用于展示生存期分布，分层对数秩检验用于评估不同生物标志物间的PFS差异，分层Cox成比例风险回归用于评估不同生物标志物状态的风险比（HR）。通过治疗分组和生物标志物分类之间的相互作用检验来评估CD8+ TIL的预测作用。

临床病理特征和免疫生物标志物表达：CCTG MA.31试验的647例患者的平均（SD）年龄为55.0（10.8）岁。TIL计数、CD8和CD56生物标志物表达未因疾病状态的不同而具有差异，但FOXP3+和PD-1+ sTIL计数在肿瘤转移患者中较高。

614例患者可用H&E染色切片评估TIL计数，TIL密度的平均（SD）评分为9.2%（12.1%；中位值，5%；IQR，1%~10%）。215例患者（35%）的总体H&E sTIL计数高于5%，并未显示出显著的预后与预测作用。

免疫组化分析显示，各生物标志物绝对计数的中位值为：CD8+ sTIL（13）；CD8+ iTIL（2）；FOXP3+ sTIL（6）；PD1和CD56（0）。

预后价值评估：单变量预后分析显示，所评估的生物标志物都对整个研究队列的PFS无显著性影响：CD8（HR，0.91；95% CI，0.67~1.24）；FOXP3（HR，0.91；95% CI，0.70~1.18）；PD-1（HR，0.90；95% CI，0.62~1.30）。不仅如此，对研究的次要终点OS也无显著影响。

预测作用评估：单变量分析显示，对于细胞毒CD8+ sTIL计数：计数低者的疾病进展风险高于计数高者（HR，1.36；95% CI，1.05~1.75；P=0.02）；对于治疗药物：拉帕替尼治疗者的疾病进展风险高于曲妥珠单抗治疗者（HR，2.94；95% CI，1.40~6.17；P=0.003）。预定义的分层多变量Cox回归分析也对此予以证实（分层HR，0.52；95% CI，0.28~0.98；P=0.04），表明原始活检标本中较低水平的CD8+ sTIL可预测，相对于曲妥珠单抗，患者对拉帕替尼的应答较差。

图：不同TIL计数和CD8+ TIL计数，及曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗的PFS

对于转移性HER2阳性乳腺癌患者，原发肿瘤间质被细胞毒T细胞浸润程度较低，可预测哪种患者能从曲妥珠单抗vs拉帕替尼治疗中获益最多。评估细胞毒T细胞浸润的标准化方法，在预测靶向治疗的应答中具有意义。

既往研究都是在早期HER2阳性乳腺癌患者中进行的，此研究关注转移性疾病患者，原因为：在乳腺癌的发生和发展过程中，肿瘤细胞往往选择逃避免疫检测或克制抗肿瘤免疫应答。在2期乳腺癌中，曲妥珠单抗依靠其抑制HER2信号通路而发挥作用，而诱导抗肿瘤免疫应答的作用有限。在此情况下，曲妥珠单抗比拉帕替尼的治疗优势稍小。相反，在3期肿瘤即转移性疾病中，曲妥珠单抗充分发挥了其两种抗肿瘤机制，因此治疗优势远远超过拉帕替尼。

因毒性反应较高，疗效不及曲妥珠单抗，并且新型靶向药物不断出现，拉帕替尼在乳腺癌中的使用程度远不如从前。因此，根据此研究的结论，以预先存在的较低水平的TIL，来鉴别可从基于抗体的靶向药物（如曲妥珠单抗）中获益最多的患者，在临床上是值得的。同时，此结论不仅适用于乳腺癌，对其他类型癌症也同样适用，这也是此研究的另一项重要意义。

参考文献

http://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2645850