自闭症与肠道菌群的结构(给患自闭症的儿童一个治愈的希望)

过去人们曾把自闭症儿童称作是「被魔鬼偷去了灵魂的孩子」。而现在，人们把他们描述为：住在遥远星球的孩子们。

自闭症又称孤独症（Autism），是一种发展障碍。经常与自闭症一同被提起的亚斯伯格综合症是自闭症谱系障碍之一。它与自闭症有着极为相似但较轻的症状，并相对保有语言和认知的正常发展。

NS乳酸菌与自闭症患者肠道菌群的结构变化干预机制研究

自闭症是一种严重的神经发育障碍，它对社会和患者家庭造成极其严重的经济和医疗负担，并且目前临床中尚未有有效的治疗方法。据保守估计我国自闭症患病率为1 070，并且呈逐年上升趋势。

自闭症患者不仅表现出行为症状，还伴随着诸多典型的生物学症状，如免疫功能异常、胃肠功能紊乱、多种过敏等问题。尽管人们多年来致力于寻找致病基因，但其患病率急剧上升的现状完全不符合群体遗传学的哈迪一温伯格平衡，表明外在因素对其发生的影响远大于遗传因素。

事实上，肠道微生物在自闭症的发生与发展中起重要作用，自闭症与个体的肠道微生物失衡及肠一脑轴异常密切相关。由于婴幼儿的肠脑发育与大脑发育几乎同步，因而在发育关键期，任何影响其肠道微生物的因素均可增加自闭症风险。

肠道微生物可通过其代谢产物、免疫、神经内分泌、以及迷走神经等途径影响大脑和行为。目前以肠道微生物为靶点干预自闭症正在成为研究热点，主要方式包括饮食干预、药物干预、粪菌移植和益生菌干预，其中益生菌以其有效性和安全性得到较多认可。

本研究在关注近年来与肠道微生物相关的自闭症研究基础上，尝试对自闭症患者进行特定益生菌干预，从而为了解共生微生物在自闭症发病中的角色和相应对策展开深层次的认识。

1.建立健康儿童以及自闭症儿童肠道微生物数据库，分析自闭症儿童肠道微生物的构成，尝试通过调整和改变肠道微生物组份来干预自闭症。

2.通过自闭症儿童肠道微生物与对照儿童肠道微生物结构的比较研究，确定自闭症儿童肠道微生物的变化，确定自闭症相关微生物标记物。

3.通过检测微生物一肠一脑轴功能相关生理生化指标变化，分析自闭症儿童与健康对照儿童生理生化指标差异，探讨肠道微生物影响自闭症的分子途径。确定与疾病密切相关的生理指标及其变化，为临床诊断和干预提供参考。

4.通过分析直接监护人填写的评估问卷，对比自闭症儿童的行为异常和消化道症状在特定乳酸菌干预前后的变化，评估患者行为认知症状和胃肠道症状的改善程度。

5.研究NS乳酸菌(包括瑞士乳杆菌NS8菌株和发酵乳杆菌NS9菌株)对于自闭症干预的有效性及其作用机理。

1.收集自闭症儿童的问卷量表、粪便样本和血液样本。

2.使用自闭症治疗评估表(Autism Treatment Evaluation Checklist, ATEC)评估患者的自闭症症状。

3.使用胃肠道症状严重程度指数问卷(Gastrointestinal Severity Index, GSI)评估患者的胃肠道症状。

4.对粪便样本进行16s rRNA和ITS 1高通量测序分析肠道微生物组成，研究自闭症儿童肠道菌群结构及其与健康对照儿童的差异，分析NS乳酸菌干预对肠道微生物的影响。

5.比较自闭症儿童与正常发育儿童血液中与微生物一肠一脑轴相关的免疫指标、神经递质和激素等指标，探究差异指标以及经过NS乳酸菌干预后的变化情况，揭示NS乳酸菌干预对自闭症的有效性以及作用机理。

6.比较自闭症儿童(未干预)、接受NS乳酸菌干预的自闭症儿童与正常发育儿童组间的菌群及其代谢差异、血液指标和行为认知指标的差异，以及这些指标间的联系，探究肠道微生物影响自闭症的机制。

研究结果:

1.自闭症儿童不仅表现出明显的行为认知症状，还伴随显著的胃肠道症状，存在肠道微生物失衡(包括细菌组和真菌组)和生理生化异常(血清补体C3含量降低，Y_氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(Glu)含量升高)。

2. NS乳酸菌干预显著改善自闭症患者的胃肠道症状和自闭症症状。干预三个月后，自闭症儿童的胃肠道症状明显改善(总GSI分数降低)，具体表现在:粪便性状改善、粪便气味改善、胀气改善、不明原因发怒行为减少、夜醒次数减少。NS乳酸菌干预还明显减轻了患者的自闭症严重程度(总ATEC得分减少，各个分量表分数降低)，具体表现在:干预三个月后，自闭症儿童语言交流增加，社交情况改善，感知觉症状减轻，身体健康水平提高。

3. NS乳酸菌干预明显改善自闭症儿童的肠道微生物失衡状态。

4. NS乳酸菌干预明显改善自闭症儿童的生理生化异常。干预三个月后，自闭症儿童血清补体C3含量显著增加，GABA含量显著降低。

5. NS乳酸菌干预对生理和行为的改善与对菌群的调整相关，比如补体C3含量与Romboutsia和Terrisporobacter丰度呈负相关，而GABA含量与Romboutsia和Terrisporobacter丰度呈正相关。

综上，自闭症儿童肠道细菌和真菌与健康对照儿童相比存在显著差异。异常的肠道微生物可通过微生物一肠一脑轴中免疫途径和神经内分泌途径影响自闭症;NS乳酸菌干预能够调整自闭症患者的肠道微生物，使之趋近于正常对照儿童，并通过免疫途径和神经内分泌途径改善自闭症。

创新点:

本研究首次对所谓“不治之症”的自闭症人群实施了NS乳酸菌组合干预。获得干预前后的行为、生理、生化和第二基因组变化，并进行了定性定量的综合评估，获得翔实丰富的数据。首次在分子水平上证实NS乳杆菌对于自闭症患者的肠道微生物以及微生态的影响，改善了患者体内免疫水平和神经内分泌功能，对自闭症的心理行为症状和生理生化水平有显著提升。

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