儿童感染性疾病的实验室诊断能力该如何提升？
近年来，细菌感染引发的细菌耐药性疾病不断发生，抗菌药物耐药现象已经频频出现，面对很多感染性疾病我们束手无策，且患者住院时间延长；预计到2050年，由于抗菌药物耐药性，每年会导致1000万人死亡，全球GDP超过100万亿的损失。2012年，全球仍有660万5岁以下儿童死亡,大部分在发展中国家。在所有儿童的病死原因中，约75%是由6种疾病导致的，包括新生儿期原因、肺炎、腹泻、疟疾、麻疹和人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征。而这些疾病的元凶都是病原微生物，而在病原微生物中，细菌和病毒是主要的致病病原体，因此鉴别细菌和病毒感染具有重要的意义。
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感染性疾病生物标志物都有谁？
机体感染病原微生物后会发生一系列的生理和病理反应,并产生与感染密切相关的特异性生物标志物。利用这些生物标志物可以帮助临床医生进行感染性疾病的诊断及鉴别诊断、指导抗菌药物或抗病毒药物的使用、评估病情进展程度、判断预后等。因此，一个好的感染性疾病生物标志物应同时具有诊断、指导治疗、评估预后和随访的作用,并且其检测必须是灵敏、快速和方便的，最好能够进行即时检验（POCT）。
近年来，感染性疾病生物标志物领域得到了迅猛发展。经典的生物标志物，如C反应蛋白（CRP）在儿科感染性疾病的诊断及鉴别诊断方面发挥了重要作用。而新的生物标志物，如降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α ）方兴未艾，也已广泛应用于临床。其中，IL-6和CRP可作为新生儿感染性疾病诊断的重要指标，IL-6较CRP更为敏感，IL-6与CRP的联合检测能够提高新生儿感染性疾病的检出率，为疾病的早期诊断和监测提供实验室依据。
02
他们之间有什么特点和关联？
在众多感染性疾病常用的血清学指标中，PCT和IL-6是相对较新的感染标志物。PCT与感染和脓毒症的相关性很好，经过近20年的研究和实践，已被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分级、治疗监测和预后评估[1]。
IL-6在急性炎性反应中处于中心地位，与炎症性疾病及感染程度直接相关。《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识（2017）》[2]中指出，在炎症诊断中IL-6可用来辅助急性感染的早期诊断；IL-6可用于评价感染严重程度和判断预后；动态观察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的反应。
在感染和炎症中，IL-6是局部和系统免疫反应的重要因子，是感染早期诊断指标。在感染性疾病中，IL-6比别的感染指标（比如CRP、PCT等）升高的要早，2h即可达到峰值，而且持续时间较长，因此用来早期诊断感染性疾病，是脓毒症等感染的重要细胞因子。同时也是用来对感染程度评估的一项指标，对于评价感染严重程度和判断预后，其高于1000ng/mL 时提示预后不良[3]，水平增高与脓毒症相关死亡率的增加相关。
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如何提升儿童感染性疾病实验室诊断能力？
在儿童感染性疾病的早期，PCT、CRP、IL-6等感染性标志物水平的升高存在明显差异。《感染相关生物标志物临床应用解读专家共识》指出：“没有一个生物标志物是绝对灵敏又绝对特异的，不能单凭某个生物标志物的改变来诊断疾病”。三个感染指标的联合检测能更早、更准确、更灵敏地诊断、鉴别儿童患者的早期疾病。WBC、CRP、PCT、IL-6等多个感染性指标的共同检测是未来发展的大趋势，即避免了单一感染性指标对疾病类别判断误差，提高了对疾病的早期诊断率和预后判断价值，从而有助于临床医生快速诊断患儿的病情、提高治疗效果。
1IL-6与CRP联合检测
IL-6、CRP联合检测更能体现优势互补，可对早期细菌和病毒感染的鉴别诊断提供更有力的数据。特别在小儿感染性疾病、新生儿败血症的早期诊断，在婴幼儿感染性疾病的早期的细菌和病毒感染鉴别方面有着比单项做更大的意义[4-5]。IL-6、CRP联合检测能更好地反映治疗效果和预后[6-7]。
表1 感染性疾病中IL-6与CRP的比较
项目
细菌感染
病毒感染
IL-6
明显增高、比CRP升高更早、下降更快、幅度更大
略增高
CRP
明显增高
不增高或略增高
意义：
IL-6、CRP联合检测对临床判断并非是简单的重复检查，而是1+1＞2，两者优势互补，使儿科感染性疾病临床诊断的准确性提高。加上血常规检查，被称为临床检验新三大常规。
2血常规、CRP、IL-6
表2 临床常见的组合方式[8-10]
检测指标
临床诊断辅助
常见治疗方案
WBC正常+CRP正常
依赖经验推理，可能为非细菌感染原因导致
依赖经验推理
WBC正常+CRP↑
提示存在细菌性或病毒感染的可能
抗菌药物对病毒感染无效
WBC正常+IL-6↑+CRP正常
提示存在病毒感染、炎症性疾病的可能
★★★契合循证医学的要求
依赖经验推理
WBC↑+IL-6↑+CRP↑
提示存在细菌性感染的可能
抗菌药物
3PCT与IL-6联合检测
IL-6的灵敏度优于PCT和CRP，但它的特异性比PCT差，联合检测可以优势互补，各取所长。对于新生儿48h内PCT有生理性升高[11]，不易判别是否感染；而IL-6无生理性升高，与PCT联合检测诊断更为精准。IL-6、PCT联合检测能更好地鉴别诊断感染性疾病[12-13]。
表3 感染性疾病中IL-6与PCT的比较
项目
细菌感染
病毒感染
IL-6
明显增高、比PCT升高更早、下降更快、幅度更大
略增高
PCT
明显增高,对细菌感染特异
不增高或略增高
意义：
IL-6、CRP联合检测优势明显，对帮助临床及时、准确地早期诊断、早期有效治疗、降低病死率，同时避免滥用抗菌药物，减少细菌耐药性产生价值突出。
抗菌药物的合理使用成为儿科医生与患儿家属共同关注的问题。通过非特异性感染指标的组合使用，从而获得快速的、特异性辅助诊断效果是应用的创新；血常规、 CRP、IL-6的联合应用，能够有效避免抗菌药物的滥用。现阶段，儿科医生可以借助IL-6、血常规联合检验结果对患儿的感染情况进行准确判断。国家卫生计生委（国卫办医函［2015］252号）《医院感染管理质量控制指标》和《重症医学专业医疗质量控制指标》明确规定抗菌药物治疗前病原学检测指标应包括各种微生物培养、PCT、IL-6等感染指标的血清学检验。
结语
临床实验室可为感染性疾病诊断和治疗提供数据依据。但当前绝大多数儿科临床实验室对感染性疾病的病原诊断能力仍是有限的，仅能对一些常见的病毒、细菌及真菌感染提供病原学诊断，并不能满足临床医生对各种病原微生物快速诊断及不明原因感染综合征诊断的需求,从而限制了临床早期预警、早期识别、及时救治以及早期制定合理的防控措施。针对当前的状况，新的炎症标志物组合，比如PCT和IL-6为感染性疾病的诊断提供新的手段和方法。为新发和再发感染性疾病的防控提供及时、有效的客观依据,真正提高临床一线对于感染性疾病的预警、预测和诊治能力。CRP、IL-6、PCT的联合应用，能够有效避免抗菌药物的滥用，从而提高人民身体素质，对国家和社会都有积极的意义。我们坚信，随着时间的推移和指标的不断被认可和应用，在不久的未来CRP+IL-6+PCT检测将会成为感染指标的三大常规，从而更好的为人民健康服务。
参考文献