Nature长文丨急性髓系白血病药物基因图谱绘制完成
撰文丨王肖
责编丨迦溆
图片引自：https://www.trademarkia.com/
在美国每年大约有21000人被诊断为急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukaemia, AML），超过10000人因AML而死亡。AML是一种发病机制复杂的血液肿瘤，根据细胞遗传学可以分为11个大种20个亚种【1】，不同亚种之间均携带有不同的遗传改变。之前TCGA（The Cancer Genome Atlas）通过对200名AML患者进行深度测序发现了共有将近2000个基因发生了突变，揭示了AML复杂的异质性【2】。这些突变中有些与AML的早期发病有关，有些与骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes, MDS）和骨髓增生性肿瘤（Myeloproliferative neoplasms, MPN）中的突变相同（注：MDS和MPN均可转化为AML），同时还有一些突变在MDS、MPN、AML的高风险人群中也有出现。
在过去30-40年间，急性髓系白血病的治疗方法并没有大的改变，但是出现了可以针对特异突变类型的靶向药物。第一个靶向治疗方案是针对RAR重排的全反式维甲酸与三氧化二砷联用。之后出现了针对FLT3突变的FLT3抑制剂，大约20-30%的AML患者携带有FLT3突变，但是单一使用该药物的有效治疗期只有2-6个月。因此另一个更广谱的FLT3抑制剂——米哚妥林联合化疗被FDA批准应用于AML治疗，然而接受该方案治疗的患者仍然有很高的复发率【3】。随后陆续有针对IDH1和IDH2突变的抑制剂ivosidenib和enasidenib，针对表观遗传相关基因如EZH2, KDM1A, DOT1L突变的抑制剂相继被FDA批准。这些与低甲基化相关的药物在特定的AML类型中表现出良好的效果，诸如携带有TET2或者p53基因突变的患者中【4】。最近一种针对BCL2基因突变的抑制剂——venetoclax被应用于老年AML患者中，单一使用该药物对于复发性患者有20%左右的治疗效果，如果联用低甲基化相关药物可以达到近60%的治疗效果【5】。
为了更好地了解急性髓系白血病中药物效果（敏感性和抵抗）与基因之间的关系，美国俄勒冈健康与科学大学Brain J. Druker团队联合多中心发起了Beat AML项目，详细分析了562名AML患者来源的672份骨髓样本，同时结合患者的临床诊断、实验室检查、治疗方案、治疗反应及治疗效果，研究结果发表于10月18日以Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia为题发表在了Nature杂志上【6】。
具体来说，研究者利用全外显子组测序分析了其中531名患者的622份样本，建立了Beat AML数据库。利用该测序数据，研究者发现每名患者都携带1-80个后天突变（somatic variants/mutation）。对比TCGA数据库，发现其中前33个高频突变基因具有有一定的相似性，但也有差异，比如SRSF2只在Beat AML中出现。当对比两个数据库中突变频率低于2%的基因时，两者的差异就比较明显：只有221个突变基因在两者出现，只在TCGA出现的有939个，只在Beat AML出现的有大约1500个，同时还发现这些差异基因大部分只出现在一个病人身上。最后研究者还分析了不同突变基因在AML患者中的共存与排他性，进一步提示了AML疾病复杂的异质性。
接下来，研究者利用RNA-seq分析了411名患者的451份样本，分析得到了大约2000差异表达基因。为进一步确定这些基因与药物之间的关系，研究者从363名患者身上获取了409份原代肿瘤细胞样本，在体外利用122个小分子抑制剂进行了药物敏感实验。实验结果表明继发性急性髓性白血病（由MDS或MPN转化）对药物的敏感性要低于原发性急性髓性白血病。具体来说，原发性对122个药物中的64个敏感，而继发性只对其中1个药物敏感即panobinostat（一种HDAC抑制剂）。
研究者详细分析了每一种药物对应不同基因突变所产生的药物反应，在整体层面构建了药物—突变基因—敏感/抵抗图谱，阐明了突变与药物反应之间的关系。例如TP53或ASXL1突变通常伴有药物抵抗，只有少数药物对此两个突变有效如TP53突变对elesclemol相对敏感，ASXL1对panobinotat相对敏感；NRAS或KRAS突变抵抗大部分药物；IDH1对大部分药物不敏感，而IDH2则相反；RUNX1突变对PIK3C/mTOR抑制剂和VEGFR抑制剂均敏感。同时不同的基因突变模式对同一种药物敏感性也不一样，例如同时携带有FLT3, NPM1和DNMT3A的患者比携带其中1个或2个突变要对ibrutinib更敏感；同时携带BCOR和RUNX1突变比单独携带BCOR突变或者BCOR合并DNMT3A/SRSF2突变的患者对JAK激酶抑制剂更加敏感。除了基因突变，药物敏感性与基因的表达也有关系，例如前20%对ibrutinib敏感的患者和前20%对ibrutinib不敏感的患者可以被17个基因的表达量所区分。
总之，研究者通过对大量AML患者进行测序结合患者的病历构建了药物反应与基因突变的精细网络，为我们进一步精准治疗急性髓性白血病提供了新的思路和参考。
参考文献
1. Arber, D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127, 2391–2405 (2016).
2. The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 368, 2059–2074 (2013).
3. Stone, R. M. et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N. Engl. J. Med. 377, 454–464 (2017).
4. Welch, J. S. et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N. Engl. J. Med. 375, 2023–2036 (2016).
5. DiNardo, C. D. et al. Safety and preliminary efficacy of venetoclax with decitabine or azacitidine in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukaemia: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 19, 216–228 (2018).
6. Jeffrey W. Tyner. et al. Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature, (2018).
BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：fullbellies 或邮箱：[email protected]