于立君主任：简谈生长激素的发展历程

于立君 哈尔滨医科大学附属第二医院

哈尔滨医科大学附属第二医院主任医师，教授，硕士生导师，擅长小儿各系统疾病，新生儿疾病，新生儿缺氧缺血脑病，小儿神经系统疾病，支原体感染，儿科内分泌与遗传、代谢性疾病，如：矮小症、性早熟、特纳综合症、甲状腺疾病等。

从1958年人垂体生长激素应用开始，到今天利用基因工程技术合成，生长激素共经历了以下发展过程：

1、第一代生长激素(20世纪50～70年代)

也叫人垂体源性生长激素，它是临床上最早应用的生长激素，1958年由Raben首次从人垂体中成功提取出来，随后开始用于儿童侏儒症的治疗。此代生长激素的缺点是：①来源受限，产量稀少，患者使用过程常因为用量不够，而达不到预期的增高效果；②因人垂体中含多种分子量的生长激素（主要是22 kDa，20 kDa，也有少量5KD），22 kDa占垂体hGH的70～75%，20 kDa占5～10%（其与受体亲和力较弱），所以产品中22 kDa的GH含量并非100%，相对纯度较低，产生抗体也比较多。③ 易受hGH 供体病毒污染。在此后的治疗中因不断报道使用hGH 罹患 Creutzfeldt-Jakob disease（一种退行性神经疾病），于1985年被美国FDA禁止使用。

2、第二代生长激素(20世纪80年代早期)

1981年，Genentech 公司利用大肠杆菌（E. Coli） 包涵体技术研制出含192氨基酸的基因重组人生长激素——Met-rhGH。与天然hGH相比，在N-末端多了一个蛋氨酸残基，又称为somatrem (Protropin®) 。此类生长激素的缺点是：提取和复性工艺复杂，易污染，与天然hGH 不完全一致，抗体产生率高达64%，纯度低，活性低，影响治疗效果，因此被淘汰。

3、第三代生长激素(20世纪80年代中期)

用普通大肠杆菌基因表达技术合成的生长激素，含有191个氨基酸，但蛋白质的结构与人垂体生长激素不同，抗体产生率仍较高，分泌和提取过程 复杂，易污染，容易带入杂质而导致过敏反应发生。

4、第四代生长激素(20世纪80年代末期)

哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的生长激素，其优势在于该产品和天然的生长激素结构更为接近，但其缺点是：①细胞培养要求高、繁殖速度慢、 收率低；②腺病毒污染----动物源性感染；③促增殖药物污染----肿瘤发生。因此目前仅被极少数生产厂家沿用。

5、第五代生长激素(20世纪90年代)

用金磊大肠杆菌分泌型基因表达技术合成的生长激素，产物直接分泌于菌体之外。其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致，生物活性、效价、纯度和吸收率极高，在最大限度降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。国际上大多数领先生产厂家已采用，产品已占据全球95%以上的市场份额。

国内生长激素发展：1998年长春金赛药业股份有限公司上市第一支重组人生长激素粉针剂，它是采用生长激素第五代技术，利用高科技生产水平保证了高活性、高纯度的优势；2005年金赛药业又上市了亚洲第一支重组人生长激素注射液（水剂），水剂因避免了重组人生长激素粉针剂冷冻、干燥、再溶解过程，保持生长激素的天然状态，其高活性、低抗体、起效快、副作用少，长期疗效好等特点，使用药更安全、治疗更放心、疗效更满意。