合肥研究院研发出克服急性髓性白血病特定耐药突变新型抑制剂

CHMFL-FLT3-213（compound 14）的生物学表征及对MV4-11肿瘤细胞小鼠模型的抑瘤作用

近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松课题组和刘静课题组，研发出能够克服急性髓性白血病AML中FLT3-ITD-F691L耐药突变的新型II型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213，这是继CHMFL-FLT3-122和CHMFL-FLT3-165之后，该团队在AML研究中又一成果。研究成果在线发表在Journal of Medicinal Chemistry上。

急性髓性白血病（AML）是由于髓性细胞通过克隆、增殖、异常分化等方式快速的渗透至骨髓、血液和其他组织（包括脾、淋巴结、肝脏等组织）为特点的造血系统异常的癌症，威胁人类健康，是成年人常见的急性白血病，并且发病率随着年龄而增加，且病人生存率较低，如果不进行治疗，大部分AML病人则会在几周或几个月内死亡。研究表明，30%的AML是由于FLT3激酶突变引起的，目前针对该激酶为靶点的抑制剂的研究和开发取得了进展，尤其是诺华公司的PKC412于今年5月被美国FDA批准上市，这是首个被批准的FLT3激酶抑制剂。此外，有多个FLT3抑制剂处于临床研究，但随着这些抑制剂的使用，耐药性的问题随之而来，包括FLT3激酶区域的与药物结合区域的重要位点的二次突变，如FLT3-ITD-F691L，FLT3-ITD-D835Y突变等，因此针对FLT3-ITD-TKD的二次突变的靶向治疗已成为AML的研究热点。

在前期工作中，科研团队通过高通量筛选的方法，发现已知药物BTK激酶抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）可以选择性的有效抑制FLT3-ITD突变的AML细胞，但对FLT3-ITD-TKD的二次耐药突变则没有抑制作用。为了寻找能够克服二次突变所造成耐药的激酶抑制剂，再次以依鲁替尼为母核结构，通过理性设计的方法突破了依鲁替尼作为I型FLT3激酶抑制剂的局限性，发现了能够克服多种耐药突变的II型激酶抑制剂CHMFL-FLT3-213。实验结果显示，该化合物对FLT3-ITD突变的细胞MOLM-13，MOLM-14和MV4-11的增殖，以及FLT3激酶自磷酸化和下游信号通路具有强烈的抑制作用，并对上述细胞的周期及凋亡有明显作用，但对FLT3野生型的AML细胞则没有明显影响。对BaF3-FLT3-ITD-F691L/D835Y等细胞也有很强的抗增值活性，提示该化合物具有克服耐药突变的潜力。CHMFL-FLT3-213在SD大鼠和小鼠中的口服生物利用度分别为18.8% 和57.2%。在MV4-11皮下移植瘤的小鼠模型上对药物的体内抗肿瘤活性进行检测，在15mg/kg/day的剂量下CHMFL-FLT3-213表现出了高达97%的抑瘤率，初步体现了该化合物良好的成药性和较强的生物活性。

目前针对CHMFL-FLT3-213的进一步药物学评价正在进行中，该研究成果已经申请了国际国内专利保护。研究工作获得了国家自然科学基金联合基金重点项目、中组部青年千人计划、中组部万人计划青年拔尖人才、中科院百人计划等的支持。

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