黄绍强：妊娠期过敏性休克的防治
过敏反应的发生率在美国普通人群当中是每年121～1504例／万。严重过敏反应的发生率为1～3例／万，因过敏性休克而死亡的为1～3例／百万。2004～2005年美国德克萨斯州的数据显示，妊娠期间过敏反应发生率为2.7例／10万分娩数。严重的过敏反应对母亲和新生儿造成致命的危害，对产科医师、麻醉医师和新生儿医师都带来巨大的挑战。下面就从一个病例开始，探讨妊娠期过敏反应。
黄绍强 复旦大学附属妇产科医院麻醉科主任
一
病例经过
产妇30 y，59 kg，G1P0，孕39W3天；定期产检未见明显异常，产妇抗磷脂抗体阳性；有青霉素过敏史；因社会因素拟在CSEA下行剖宫产；术前检查无特殊；入室后常规监测：HR 86次／分，BP 110/75 mmHg，SpO2:99％。
11∶50开放静脉，输注佳乐施（＜80 ml）。11∶58产妇咳嗽，主诉喉咙压迫感，检查发现产妇面部及双臂潮红，出现荨麻疹。12∶00BP 80/40 mmHg，HR 105次／分，停佳乐施，换平衡液、面罩吸氧。12∶03予甲强龙80 mg，BP 69/40 mmHg，HR 110次／分，SpO2:95％，予去氧肾上腺素100μg，将产妇左倾卧位。12∶06BP 66/40 mmHg，面部、双手水肿加重、咳嗽痰多，予肾上腺素50 μg。12∶07BP 92/60 mmHg，HR 120次／分。产科医师监测胎心率发现胎儿出现严重的心动过缓，80次／分，持续2分钟。于是产科医师考虑行紧急剖宫产手术。这种情况已经不允许再按原计划进行CSEA了，于是迅速做全麻准备。12∶11，产妇BP又开始下降，BP 83/56 mmHg，予肾上腺素50μg，BP 110/72mmHg。12∶13全麻诱导，丙泊酚120mg，顺式阿曲库铵8mg。12∶15手术开始。七氟烷麻醉维持，持续输注肾上腺素维持SBP在100～120mmHg，设置Vt480ml，f12次／分，监测发现气道峰压18cmH2O，SpO2:97％，予PEEP5cmH2O，机械通气2h后SpO2:99％。12∶18娩出一严重窒息的女婴。予舒芬太尼35μg，降低七氟烷浓度。12∶45手术结束。13∶30循环稳定，逐渐停止肾上腺素，患者面部和手臂的水肿逐渐有所改善。14∶50拔管，转ICU，24 h后转回普通病房。产后恢复顺利，三天后皮疹全部消退，五天后出院。
二
新生儿情况
新生儿出生后无自主呼吸，新生儿科医师进行了紧急抢救，予吸粘液0.5ml，气管插管加压吸氧。开放头皮静脉，予生理盐水扩容。10 min后新生儿建立了自主呼吸，但不规则，出生后16min呼吸规则，予以拔管。Apgar评分，1min 1分，5min 2分，10min 6分，16min 8分，出生体重2900g。入NICU时体温37℃，HR 140次／分，呼吸60次／分，BP 96/57 mmHg，皮肤淡红，反应尚好，哭声响，双瞳孔等大，心律齐，心音有力，杂音无，轻度呻吟，双肺呼吸音粗，未见啰音，四肢肌张力好，拥抱反射（＋），血糖7.5 mmol/L。诊断为新生儿窒息，湿肺，应激性高血糖。治疗采取保暖、监护、吸氧、补液、VitK1预防出血，生后2 h因轻度激惹予鲁米那29mg肌注。生后3 h转儿童医学中心进一步检查治疗，经磁共振及多次行为学检查排除脑损害的可能，目前已4个多月，发育良好。
三
围术期过敏反应
1. 过敏原
研究发现，围术期过敏反应的常见过敏原有肌松药，以琥珀胆碱最多，其次为罗库溴铵，其他还有乳胶、洗必泰、抗生素特别是β-内酰胺类抗生素。2003年法国的一项研究也证实肌松药是围术期最常见的过敏物质，其引起的围术期过敏反应发生率超过2／3，而胶体在这研究中是排在第五位的致敏原。
2. 诊断
过敏反应的诊断到目前为止都是临床诊断，通过可疑过敏物质接触病史以及患者的症状、体征来诊断。临床诊断标准包括：（1）如果患者出现皮肤症状，合并有呼吸或者循环系统的表现；（2）如果患者接触到可疑致敏原，并出现皮肤、循环、呼吸和胃肠道四个系统其中两个或者两个以上系统的症状；（3）如果患者接触了对自身而言已知的致敏原，之后出现低血压就可以诊断为过敏反应。
实验室诊断主要包括监测血清类胰蛋白酶和皮试。血清类胰蛋白酶是肥大细胞释放的一种蛋白酶，在过敏反应发生时浓度升高，1 h后达到高峰，半衰期为2 h，所以在过敏反应发生后的15 min到3 h都可以监测到，但对症状发生当时的诊断和处理没有帮助。血清类胰蛋白酶并非特异性的针对过敏反应，如心梗和羊水栓塞的患者也会发生血清类胰蛋白酶浓度的升高。另外，在没有发生低血压的过敏患者，此酶的水平也可能正常。所以监测血清类胰蛋白酶浓度可以对诊断提供帮助，但不是必须的。而皮试对确定致敏原有一定帮助，但是过敏反应会消耗大量的肥大细胞的化学介质，所以在过敏反应发生后立刻去做皮试实际没有意义，应该在过敏反应后4～6周进行，而且皮试还是有诱发系统过敏反应的潜在风险。所以应该由有经验的医师，在有足够复苏条件的情况下进行。
四
孕期过敏反应
1. 孕期过敏反应的特殊性
孕期过敏反应的病因学和一般患者区别不大，不过用来促进分娩的催产素也有可能成为致敏原，分娩过程中的抗生素则是更多见的致敏物质。2013年在BMJ Case Rep发表的一项研究，作者汇总了近20年所有报导的由药物引起孕产妇的严重过敏反应，一共18位孕产妇，母亲的预后全部良好，但是其中11例新生儿出现了严重的脑损害甚至死亡。这说明发生在孕期的过敏反应的危害比发生在普通人群中的严重得多。严重的、致命性过敏反应对产妇的危害相对容易救治，预后通常较好；对胎儿的危害往往更严重，永久性损害较产妇多见。所以在救治母亲的同时要意识到对胎儿的影响，及时判断、迅速处理。
孕期过敏反应的病理生理主要是由于孕期雌、孕激素水平增加，尤其是孕激素水平的增加使免疫状态改变导致怀孕妇女容易发生过敏反应。早在1984年N Engl J Med 就报道了一个反复发生过敏反应的病例，此病例在怀孕后过敏反应更加频繁，而到产后哺乳期，产妇的泌乳素水平高，雌、孕激素水平降低，所以过敏反应终止，哺乳期结束又再次发生过敏反应，于是采用黄体生成素释放激素来抑制促性腺激素，发现这种治疗对过敏反应有一定疗效，最终该患者选择卵巢切除。2007年又有另外一例病例报道，该病例在怀孕之前曾反复多次使用青霉素，都没有什么问题，然后在分娩过程中使用了青霉素，几分钟后就发生了严重的过敏反应。2011年Anesthesiology一项研究显示，孕妇更容易发生乳胶过敏，孕妇发生过敏反应的风险大概是非怀孕妇女的3倍。
2. 发生机制
妊娠后易发生过敏反应的机制主要是细胞介导的免疫状态改变。主要表现为在母－胎接触面，孕妇T细胞大量分泌Th2型细胞因子，Th1型细胞因子减少，这种细胞免疫状态的改变对维持妊娠非常重要。另外，一些自身免疫性疾病（如类风关，Th1促发）在妊娠期间改善；一些变态反应疾病（如哮喘，Th2促发）在妊娠期可能加重。
胎儿CNS对低血压导致的缺血性损伤比母亲更敏感。子宫的血供没有自我调节能力，当母亲发生低血压时，胎盘的灌注就会急剧下降，而胎儿的灌注直接依赖于子宫胎盘循环，所以当胎盘灌注下降时，胎儿的氧供就明显降低，而降低到一定程度就会出现胎儿大脑缺氧性损害。母亲低血压的幅度和持续时间决定胎儿脑损伤的程度，胎儿的成熟度可能决定了损伤部位。例如，足月新生儿发生产时窒息受影响的基本位点在基底神经节和丘脑；在未足月的新生儿，严重低血压导致深灰质层、脑干和小脑的梗死。
3. 处理
目前对于急性严重过敏反应的处理指南包括：（1）终止可疑过敏原的接触；（2）保证气道安全，吸入高流量纯氧；（3）如果存在支气管痉挛，使用支气管扩张剂（沙丁胺醇或异丙托溴铵气雾剂）；（4）出现低血压时快速输液（在最初的5～10 min内输注5～10 mL/kg晶体溶液）；（5）肾上腺素静脉注射，起始剂量10～50 μg，严重低血压时可以达到100～500 μg，对于难治性的低血压应持续输注肾上腺素，起始速度1 μg/min，逐步滴定至血压达正常范围；（6）发生荨麻疹和血管神经性水肿时，H1受体拮抗剂苯海拉明25～50 mg静脉注射，伴发明显低血压时可以加用H2受体拮抗剂雷尼替丁1 mg/kg静脉注射；（7）甲强龙0.5～1 mg/kg或氢化可的松1～5 mg/kg静脉注射。通常认为皮质激素可减轻炎症反应、减轻呼吸道水肿，现在认为皮质激素对于急性过敏反应没有作用，但可以预防延迟发生的反应或双相过敏反应；（8）区别于普通人群，孕产妇发生过敏性休克时，应立即将其置于子宫左侧位，即孕产妇处于左倾15°平卧位或者左侧卧位以增加回心血量。
在过敏性休克的处理当中，肾上腺素是最重要的首选治疗药物。它通过激动α受体产生广泛的血管收缩，增加血管阻力，提升血压。通过激动β1受体增加心肌收缩力，通过激动β2受体缓解支气管痉挛，并抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞继续释放炎症介质。但是肾上腺素在孕产妇的使用一直存在争议，反对者认为肾上腺素通过激动α受体造成子宫血管收缩，降低胎盘灌注。支持者则认为，肾上腺素通过激动α受体升高体循环血压，有利于增加胎盘灌注；通过激动β2受体松弛子宫平滑肌，也有利于胎盘灌注。在孕产妇过敏性休克的处理中肾上腺素对胎盘灌注的确切影响很难估计，和给药时机、剂量、升压效果有关。临床观察到在处理过程中发生的胎儿抑制，很大程度上可能也和低血压的程度及持续时间有关。肾上腺素仍是目前处理孕妇过敏性休克的首选药物。
对于发生过敏性休克的孕妇，产科处理和分娩的时机一直存在争议。研究者认为，如果母亲的复苏不充分，立即进行剖宫产手术，对胎儿会有更好的预后。但持续、积极的血流动力学复苏，直到胎儿心动过缓解除，也可以避免紧急手术，甚至可以进行自然分娩。FHR的晚期重复减速提示胎儿窘迫，应该通过迅速、积极的对母亲的处理来治疗，包括纠正低氧、低血压。胎儿持续监护非常重要，有研究表明，在过敏反应的72 h内有20％的患者发生双相过敏反应，因此即使母亲的过敏反应已经缓解，如果胎儿还未出生，持续的24～72 h胎儿监护对于发现胎儿窘迫早期迹象非常重要。
4. 麻醉处理
如果实施紧急剖宫产手术，对于严重过敏反应的产妇还是以全麻为佳。理论上讲，对于血流动力学不稳定的患者全麻药以依托咪酯为最佳，但一来此药由于抑制肾上腺皮质功能和肌阵挛等副作用临床使用相对较少，不是每个医院都有；二来丙泊酚是目前最常用、麻醉医师最熟悉的诱导药物，更适合紧急情况下使用。对于发生过敏且对肾上腺素有反应的患者，丙泊酚对心肌的抑制可以通过正在使用的肾上腺素来纠正，因此在本例中我们谨慎地使用丙泊酚进行诱导。肌松药是围术期过敏反应最常见的致敏原，相比非去极化肌松药，琥珀胆碱更易引起过敏反应，因此对于过敏体质的患者使用时要谨慎，苄异喹啉类肌松药如阿曲库铵很容易引起直接的肥大细胞脱颗粒发生类过敏反应，但顺式阿曲库铵却极少直接激活肥大细胞，关于它的过敏反应报道很少，因此我们在本例中选择顺式阿曲库铵。不过在目前常用肌松药中，琥珀胆碱由于起效快、肌松效果最好，对于可能存在困难气道的患者还是有优势的。术后拔管要在血流动力学稳定、呼吸功能良好和组织水肿改善的情况下。拔管后仍应警惕双相过敏反应的发生。
5. 过敏反应的预防
孕产妇用药前详细询问有关药物反应和变态反应病史，尤其在静脉用药前。确认高风险患者，避免使用相关特殊药物，有过敏史者预防性使用H1、H2受体拮抗剂和激素没有益处。虽然可以减少某些过敏反应的严重程度，但也减弱了反应发生的早期征象，致使在缺乏早期表现的情况下，突然出现各种症状。
为预防剖宫产腰麻后低血压，麻醉前或麻醉同时利用胶体液扩容是比较普遍的做法。在1995年研究就表明，变态反应发生率明胶为0.34％，右旋糖苷为0.27％，白蛋白为0.1％，羟乙基淀粉为0.06％，因此从变态反应角度，羟乙基淀粉是最安全的胶体，而明胶用于产妇则要非常谨慎。
五
小 结
妊娠期过敏性休克虽然少见，但必须引起高度重视。孕产妇是容易过敏的高危人群，过敏性休克不仅对母亲造成威胁，而且往往更容易对胎儿带来严重危害。对于发生过敏性休克的孕产妇，迅速积极的处理非常重要。尽管存在一些争议，肾上腺素仍是首选治疗药物，努力维持循环和呼吸的稳定是处理的关键。在对母亲进行处理的同时密切关注胎儿监测，分娩的时机需要权衡各方面利弊后综合考虑。（责任编辑：莫毅洁）
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