妊娠期炎症性肠病妇女的管理
妊娠期IBD妇女如何管理？赶紧学习起来！
翻译｜丰丙程（山东大学齐鲁医院）
审校｜夏璐（上海国际医学中心）
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
妊娠期炎症性肠病（IBD）患者在大多数临床研究中都被排除在外，对于IBD患者妊娠期及哺乳期的管理及用药安全的数据较为局限，最近在消化科顶级杂志gastroenteroloy上发表的一篇综述，详细介绍了妊娠期IBD妇女的管理，下面就一起来学习一下其中的内容。
妊娠期间孕妇体内相关细胞因子的变化规律
为了让胎盘能够顺利的在子宫内定植，孕妇体内TNF-α以及其他相关炎性介质在怀孕第一阶段（一般为怀孕前3个月）是呈逐渐增加的状态；在第二阶段，Th2相关的抗炎介质发挥作用，抑制体内的炎症环境以保护胎儿的发育和生长，而在怀孕的最后三个月，为分娩准备，炎症会再次出现。在怀孕以及分娩的整个过程中TNF-α的水平变化至关重要，但是对于患有炎症性肠病的妇女来说，TNF-α的水平的变化无疑会引起肠道炎症活动程度的波动，这也就解释了怀孕期间，IBD妇女病情的变化以及增加的不良妊娠结果。
妊娠期活动性IBD会对妊娠产生不良影响，而妊娠期和分娩后不恰当的中止治疗会导致缓解期IBD的爆发。有研究显示，在怀孕期间，有20%的克罗恩病缓解期患者和33%的溃疡性结肠炎缓解期患者出现病情的加重；在另一项囊括了150名产后克罗恩病患者的研究中，有14.3%的患者出现了病情加重，其中三分之一的人未能坚持治疗。很多人认为IBD患者由于在哺乳期会用药以及体内存在的炎症反应而不适合进行哺乳，但事实上，哺乳并不会引起病情的加重，相反在一项研究中却发现，在产后第一年内哺乳的患者疾病活动程度会有一定的降低。
接下来就是大家最关心的用药的问题
一、妊娠期IBD妇女的用药
抗生素
喹诺酮类和甲硝唑是炎症性肠病最常用的抗生素，而最新的一项meta分析认为，在怀孕的前三个月应用喹诺酮类药物并不会增加不良妊娠结果的几率。而甲硝唑的应用则富有争议，有一项病例对照研究显示，怀孕前三个月使用甲硝唑会增加新生儿唇裂的风险，而有两项meta分析和系统回顾则并未发现有增加新生儿先天性畸形的风险。阿莫西林克拉维酸则已经证实可以安全的应用于妊娠期妇女。利福昔明则在动物实验中被证实会增加先天性畸形的风险。
氨基水杨酸制剂
氨基水杨酸制剂对于妊娠期IBD妇女来说通常是安全的，然而阿特维斯制药（Actavis）生产的美沙拉嗪缓释剂的包衣含有邻苯二甲酸二丁酯（DBP），这种成分在超过人类治疗剂量190倍的时候会造成动物模型先天性畸形的增加。除此之外，其他美沙拉嗪剂型均不包含DBP，而目前的临床人体实验均未证明美沙拉嗪会导致胎儿畸形。服用柳氮磺胺吡啶的孕妇需要每天补充2mg叶酸以预防叶酸缺乏。美沙拉嗪灌肠和栓剂目前看来对于妊娠期妇女也较为安全。
糖皮质激素
活动期使用糖皮质激素可能会增加妊娠期间并发症的可能性，以往的研究证实，在怀孕前三个月使用糖皮质激素会增加新生儿唇腭裂的风险，而最新的一项研究则表明，妊娠期间使用糖皮质激素与妊娠期糖尿病和新生儿低体重相关。尽管所有研究都是针对IBD活动期激素使用的研究，很难确定是激素还是疾病本身活动程度造成的一系列不良后果，但是根据目前的数据来看，怀孕期间缓解期的维持也应尽量避免糖皮质激素的使用。
甲氨喋呤
甲氨喋呤是一种可以导致流产和胎儿畸形的抑制代谢类的药物，孕妇在胎儿器官形成期使用甲氨喋呤可能会导致胎儿躯干、颜面部的畸形以及发育障碍。因此给准备受孕和怀孕妇女使用甲氨喋呤是十分不安全的，只有那些能够采取有效避孕措施、补充足量的叶酸并理解其相关不良反应的育龄妇女才可以使用甲氨喋呤。此外由于甲氨喋呤的半衰期较长，在用药后3-6个月内应该严格避孕。
巯基嘌呤类药物
巯基嘌呤类药物是一种常用的免疫抑制剂，主要机制是干扰核酸的合成以导致染色体的破坏，常用的有6-巯基嘌呤和它的前药咪唑硫嘌呤。目前在动物模型实验中已经证实在人类治疗剂量水平会导致胎儿畸形。但是另外的一些实验则表明怀孕期妇女使用巯基嘌呤类药物并不会影响胎儿的生长和发育。然而有研究显示与使用单一药物维持缓解的幼儿相比，母亲在缓解期使用巯基嘌呤类药物与抗TNF药物联合治疗的幼儿在9到12个月大的时候出现感染的风险要大。综上所述，在妊娠期使用巯基嘌呤类药物单种药物维持缓解是合理的，因为IBD活动期带来的不良后果的可能性要远远大于使用巯基嘌呤类药物的风险，对于那些平素使用巯基嘌呤类药物与抗TNF药物等生物制剂联合治疗的女性，应该在怀孕后考虑停止使用巯基嘌呤类药物。更重要的是，由于巯基嘌呤类药物起效缓慢且会增加骨髓移植和胰腺炎的风险，不应该在怀孕期间再开始使用巯基嘌呤类药物。
环孢菌素
环孢菌素是一种钙调节神经磷酸酶抑制剂，通常作为对于传统治疗方案不敏感的爆发性溃疡性结肠炎的挽救性治疗，以避免结肠切除。然而有研究显示，怀孕期间使用环孢菌素可能会增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、先兆子痫、早产及低体重而得风险。在使用环孢菌素以降低结肠切除风险时必须充分考虑环孢菌素的潜在风险。
他克莫司
他克莫司作用机理与环孢菌素类似，目前常用于伴有瘘管形成的克罗恩病和难治型溃疡性结肠炎患者当中。一项回顾性研究则提示了他克莫司可能的致突变作用，这项研究纳入了100名接受他克莫司治疗的IBD孕妇，最终有4个新生儿出现了先天畸形，而其中有一个应归因为妊娠期酗酒。已经有研究证实产前使用他克莫司可以导致新生儿高钾血症和肾损害，而与环孢菌素相比，他克莫司导致妊娠期高血压的风险较低但是引起新生儿高血糖的风险增加。
抗-TNF制剂
目前已经有四种抗TNF制剂被应用到IBD 的治疗上，英夫利西单抗和阿达木单抗已经证实在妊娠期应用是较为安全的。但是目前尚无对使用这些生物制剂后的长期随访调查，尤其是对人体免疫系统发育和功能的研究尚为空白。囊括了100例妊娠期IBD患者的研究中显示妊娠期使用英夫利西单抗、阿达木单抗以及赛妥珠单抗都未对妊娠有不良影响。截至到目前尚未任何临床依据表明妊娠期IBD妇女使用抗-TNF制剂会增加胎儿先天畸形的风险。最近一项纳入了五项临床研究共1216名IBD患者的meta分析显示，与未使用抗-TNF制剂的妊娠期IBD妇女相比，使用抗-TNF制剂并不会增加包括早产、先天畸形等妊娠不良后果的风险。
抗整合素抗体
那他珠单抗是人源性IgG4单克隆抗体，主要靶点是α4细胞黏附分子。尽管已经被FDA批准用于克罗恩病的治疗，但是目前临床实际应用规模还比较局限。针对其对于妊娠期妇女安全性的数据大部分来自于对多发性硬化的妇女治疗效果的临床试验。目前所进行的临床数据未有对其增加早产、先天性畸形等不良后果可能性的报导。
维多珠单抗是IgG1单克隆抗体，其主要的靶点是α4β7细胞黏附分子，该药在2014年被批准用于IBD患者的治疗，但是关于其在妊娠期使用的安全性的数据很有限，尚需进一步论证。
二、哺乳期IBD用药的安全性
大部分治疗IBD的药物在哺乳期都是安全的，但是目前数据较少且还需要进一步探讨这些药物对幼儿生长发育长期的安全性。5-氨基水杨酸类药物能够进入母乳，但是并不会引起严重反应，仅有个别案例报道过其可以引起幼儿暂时性腹泻，这类药物在哺乳期使用是安全的。低剂量的糖皮质激素、巯基嘌呤类药物以及抗-TNFα类药物都会在乳汁内有少量的分泌，低于母体血药浓度的1%。一些数据显示，每日泼尼松剂量大于20mg时可能会引起新生儿体内血药浓度升高，在服药后3-4小时内避免哺乳可以减少幼儿摄入量。大剂量的糖皮质激素可能会导致暂时性的母乳缺乏。服药物4小时后，在母乳中便检测不到巯基嘌呤类药物存在，所以应该在这段时间之外进行哺乳。尽管目前临床数据较少，但是由于其在母乳中含量较少以及其本身分子结构的特性，抗整合素抗体相对安全。基于目前所能得到的数据，哺乳期IBD妇女使用糖皮质激素、巯基嘌呤类药物及单克隆抗体类药物是安全的。
千言万语汇成三个表
表一：妊娠期妇女的管理措施
时间
建议
怀孕前
--应综合多学科专业医师的建议：包括初级保健意识、消化科医师、产科医师以及母婴用药专家。
--及时实施健康保健措施如疫苗的注射以及内镜检查判断病情。
--评估基本的实验室检查（血细胞计数、维生素B12、叶酸、维生素D），并纠正营养不良。
--评估病情活动度：可以通过检测基础粪钙蛋白水平或结肠镜来实现。
--优化治疗方案：
. 调整药物，尽量在怀孕前停用激素
. 使用不含有邻苯二甲酸二丁酯包衣的美沙拉嗪制剂
. 停用甲氨喋呤换用其它免疫抑制剂
--制定怀孕期间以及产后的治疗计划
.应该向所有家庭成员解释治疗方案
.确保病人能够理解并接受治疗方案
怀孕第一阶段
继续维持期治疗方案
怀孕第二阶段
继续维持期治疗方案，监测生物制剂的效果并进行剂量调整，通过粪钙蛋白水平评估疾病活动度
怀孕第三阶段
继续维持期治疗方案，调整生物制剂的剂量以减少通过胎盘屏障的量。
最后一次使用的时间点：
英夫利西单抗：第30-32周
阿达木单抗：第36-37周
赛妥珠单抗：按原治疗计划进行
那他珠单抗：第34-36周
维多珠单抗：第30-32周
分娩期
分娩方式应由产科医师决定，应注意的是活动性的肛周病变是剖宫产的手术指征之一
分娩后
--若治疗间隔符合并没有感染的发生，应再次进行生物制剂治疗，可以开始治疗最早时间点为：顺产24小时后即可开始；剖宫产48小时之后开始。
--哺乳期应重新评估需要继续使用的药物的安全性
--应当告知儿科医师怀孕期间生物制剂的使用情况
--怀孕或哺乳期使用除了赛妥珠单抗之外的其他生物制剂的，应在停药9个月后或直到新生儿体内血药浓度已低至不可测时才可注射活疫苗
表二 妊娠期IBD妇女的用药
药物
妊娠期安全性
药物使用的注意事项
氨基水杨酸类药物
巴柳氮
低风险
美沙拉嗪
低风险，部分剂型所用邻苯二甲酸二丁酯（DBP）包衣可导致动物畸形
应使用不含DBP包衣的剂型
柳氮磺胺吡啶
低风险
每日应补充2mg叶酸
免疫调节剂
环孢素
数据有限，可能增加早产、低出生体重、及妊娠期并发症
按标准使用
甲氨喋呤
禁忌使用
在怀孕前3-6月必须停药
巯基嘌呤类药物（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）
单药使用时风险较低，与其他药物联用时可能会增加新生儿迟发型感染的风险
若在最低剂量可以维持缓解，则可以停药而换用生物制剂继续治疗
生物制剂
阿达木单抗
单药使用低风险
应一直用到分娩前3-4周
赛妥珠单抗
低风险
应在妊娠期间继续规划治疗方案
英夫利西单抗
单药使用低风险
应继续用药到分娩前8-10周
那他珠单抗
单药使用低风险
应继续用药到分娩前4-6周
维多珠单抗
数据有限，单药使用低风险
应继续用药到分娩前8-10周
糖皮质激素
布地奈德
低风险
泼尼松
中等风险；可能会导致唇裂，肾上腺功能不全，妊娠期糖尿病，羊水早破，早产及新生儿感染
如果可能尽量使用非甾体类药物
抗生素
阿莫西林克拉维酸
数据有限，低风险
妊娠期推荐使用的抗生素
环丙沙星
低风险，动物实验有致畸作用
用于围产期疾病的短期治疗
甲硝唑
低风险：避免在妊娠前3个月使用，可能增加唇裂的风险
用于围产期疾病的短期治疗
利福昔明
动物模型显示有致畸作用
避免在围产期使用
表三 哺乳期IBD妇女的用药
药物
母乳中药物浓度及可能带来的安全性问题
母乳喂养建议
氨基水杨酸制剂
美沙拉嗪
乳汁中含量极少，个别患者可能出现腹泻
哺乳期应用安全
柳氮磺胺吡啶
巴柳氮
抗生素
甲硝唑
口服或静脉注射都会分泌到乳汁中，可能会诱导突变（尚无哺乳导致突变的数据）
哺乳期禁用
环丙沙星
乳汁中有分泌，应警惕其导致的腹泻和念珠菌病
哺乳期应用较为安全，应在服药后3-4小时以后进行喂养
阿莫西林克拉维酸
乳汁中有分泌，应警惕其导致的腹泻和皮疹
哺乳期应用安全
利福昔明
很难被分泌到乳汁中
尚无哺乳期应用数据，应避免使用
糖皮质激素
泼尼松
母乳中含量与服用剂量相关
哺乳期应用安全
泼尼松龙
推荐高剂量方案，每日大于20mg，应在服药后3-4小时之后再行哺乳
哺乳期应用安全
布地奈德
母乳中含量低
哺乳期应用安全
免疫调节剂
环孢素
乳汁中药物含量变化较大，但在母乳中血药浓度小于母体的2%
可能是安全的，但需要监测幼儿血药水平
甲氨喋呤
小剂量使用时乳汁中含量较低
哺乳期禁止大剂量使用
巯基嘌呤类药物（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤）
乳汁中含量极低
哺乳期应用安全
他克莫司
乳汁中含量极低
哺乳期用药安全（但数据有限），需要监测幼儿血药水平
生物制剂
阿达木单抗
母乳中血药浓度低于母体血药浓度的1%，在注射后1-6天内浓度最高
哺乳期应用安全
赛妥珠单抗
乳汁中含量极低，注射后0.5-2天内浓度最高
哺乳期应用安全
英夫利西单抗
母乳中血药浓度低于母体血药浓度的0.5%，在注射后1-4天内浓度最高
哺乳期应用安全
那他珠单抗
乳汁中含量极低
哺乳期应用安全
维多珠单抗
未知
哺乳期应用安全
文献来源：Uma Mahadevan, Ryan A. McConnell, Christina Chambers. Drug Safety and Risk of Adverse Outcomes for Pregnant Patients with Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology. 2017 Feb;152(2):451-462
Abstract:
The management of the pregnant patient with inflammatory bowel disease (IBD) is complicated by multiple providers, misinformation and a disease entity that, particularly when active, can adversely affect pregnancy outcomes. This paper seeks to frame the debate on medication safety in pregnancy and lactation using the Food and Drug Administration's new Pregnancy and Lactation Labeling Rule (PLLR) and the most up to date safety information to discuss the risks and benefits of using each class of IBD medication.
Keywords:
Inflammatory bowel disease; pregnancy;anti-tumor necrosis factor
（整理及校对：夏璐）