丁健院士：靶向药物耐药！这一世纪难题的发生机制和逆转策略

【编者按】癌症是人类健康的主要杀手，化疗在癌症治疗中发挥着非常重要的作用。许多肿瘤具有异质性，靶向药物的治疗给广大肿瘤患者带来了福音，推动肿瘤治疗进入了个性化精准的时代治疗。然而不可规避的耐药现象的发生使得疗效不佳甚至失败，导致癌症易复发，对人类健康构成了严重的威胁。因此，研究耐药相关机制，寻求预防、逆转耐药的理性联合用药策略已成为癌症治疗中亟待解决的重大问题。并且，随着靶向药物机制研究的不断深入，克服耐药的治疗手段也越来越丰富。如耐药相关促生存信号通路的特异性抑制剂可有效逆转耐药发生，延长患者的疾病无进展生存期。因此，深入研究靶向药物耐药的机制，不断探索逆转耐药的治疗策略，可为肿瘤患者个性化治疗方案的建立提供依据。

中国妇产科在线在第三届东方妇产科学论坛会议现场，采访了中国工程院院士丁健教授，丁院士主要阐述、分析靶向药物耐药的主要机制和逆转耐药的策略难点以及什么是科研精神等问题，还对会议的连续举办给予高度评价，认为东方妇产科学论坛对于母婴健康的普及和社会小康的建设具有普遍意义。

【专家简介】日本九州大学医学博士、肿瘤药理学家、中国工程院院士、发展中国家科学院院士。曾任中国科学院上海药物研究所所长，现任中国科学院大学药学院院长、中国科学院学术委员会生命与健康专门委员会委员、中国科学院上海药物所学术委员会主任、上海市浦东新区科协主席、上海市浦东新区生物产业行业协会会长，兼任中国药学会副理事长、中国药理学会副理事长

1. 靶向药物耐药的主要机制

靶向药物耐药的机制很复杂，其中一个原因是基因突变。用药后产生的基因突变使药物不能与肿瘤驱动靶标分子再进行结合，进而导致耐药。更为重要的原因就是生物系统的重新编程。用药后机体组织的微环境，包括肿瘤细胞自身、微环境基质细胞的基因组学都发生了变化，来逃避药物对它的攻击。这就是所谓的生物系统的重新编程。例如，机体中的一些激酶只有使用药物后才会被激活，导致药物失效。此外，细胞因子和表观遗传的异常等因素也会导致耐药。当然，更多的因素还在研究中，例如，肠道菌群变化也是对靶向药物耐药起到非常重要的作用。

2.靶向药物耐药逆转——任重且道远

随着靶向药物机制研究的不断深入，克服耐药的治疗手段也越来越丰富。深入研究靶向药物耐药的机制，不断探索逆转耐药的治疗策略，可为肿瘤患者个性化治疗方案的建立提供依据。然而，丁院士表示“靶向药物耐药的治疗是很难的”。

首先要搞清楚耐药是如何发生的，再根据不同的耐药机制因素而采取不同的策略，这一点本身就有很高的难度。丁院士团队目前正在通过布局多维度的疗效监控、敏感预测、动态评估来探索产生耐药的诱因和针对性的解决办法，即在明确的耐药机制基础上，探寻新型具有克服耐药潜力的药物以及理性的联合用药方案去解决耐药。其次，解决耐药后是否会产生新的耐药同样是不能忽略的重要问题。如人们经常提到的表皮生长因子受体抑制剂已经从第一代发展到第四代，研究工作仍在不断的进展中。

此外，任何用药都要考虑其安全性和毒副作用等问题。可见，耐药研究是生命科学逐步进展的过程，还需要很长的时间和同仁的共同努力

3.搞科研要责任感、创新精神和坚持精神同在

丁院士曾说“我们今天搞科研、做研究，说到底不是为了自己，国家和人民给了我们大力支持和优良的环境，我们理所应当做出点成绩。”这一份朴实的科研工作者心声让人感动。在面对“对当前医疗科研工作者的期许”这一提问时，丁院士坦露心声——“这确确实实是我的理念。国家的大环境非常好，对于科研和医疗给予了比以往任何时候都要高的支持和帮助。为国为民，理应倾尽全部！”

同时，丁院士认为做医疗科研工作还要有创新精神，核心关键技术最好要掌握在自己手里。所谓没有全民普遍的健康就谈不上小康，在经济水平不断上升和发展以后健康问题将显得尤为重要。作为一个医疗科研工作者首先要有责任感和创新的精神。新中国成立以来一直主张开放，21世纪更是如此，一直力求与世界相通，建造医疗领域的共同体。在这种国内发展的大环境下，科研工作者必须要有创新意识。虽然目前国外的很多药物和技术引进国内，但是国民体质、经济状况、医疗理念等各方面情况国内与外国有所不同，其实这些差异也为大家提供了一个在国外药物和技术基础上进行创新的机会。

另外，丁院士还把“锲而不舍”的标签贴在了科研工作者的身上。因为他觉得在工作和研究中会遇到很多的问题和挫折，此时绝不能退缩，成功往往源于一次次的坚持。