乳腺疾病专题｜61例三阴性乳腺癌的临床病理特征及预后因素分析

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导语：在全球范围内，乳腺癌是影响女性健康最常见的恶性肿瘤之一，发病率已经位居女性恶性肿瘤的第一位，有逐年上升的趋势。

【摘要】 目的 探讨三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)的临床病理特征、复发转移模式和生存情况，分析影响TNBC预后的相关因素。方法 对从2008年1月至2011年12月在浙江中医药大学附属温州市中医院外科治疗的378例乳腺癌患者进行回顾分析，根据免疫组化染色检测结果分为三阴性乳腺癌组（61例，TNBC组）和非三阴性乳腺癌组（317例，non-TNBC），比较2组在临床病理特征、预后生存之间的差异性。结果 与non-TNBC组患者相比．TNBC组在初诊年龄<35岁、乳腺癌家族史、肿瘤最大径>5 c,m、术前腋窝淋巴结状态阳性、肿瘤临床分期为II期、组织学分级为III级、K167及P53阳性过表达等方面异性有显著统计学意义（P均<0.05）．而在发病月经状态、病理类型和手术方式等方面2者差异无统计学意义。TNBC组的局部复发和远处转移率均高于non-TNBC组。TNBC组的5年无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，os)均明显低于non-TNBC组。通过单因素分析发现影响TNBC组5年DFS的因素为：初诊年龄、肿瘤最大径、术前腋窝淋巴结状态、肿瘤临床分期、P53阳性过表达；而影响TNBC组5年Os的单因素为：肿瘤最大径、术前腋窝淋巴结状态、肿瘤临床分期。影响TNBC组5年DFS的独立因素为：初诊年龄、肿瘤最大径、术前腋窝淋巴结状态：影响TNBC组5年os的独立因素为：肿瘤最大径、术前腋窝淋巴结状态。结论 TNBC的临床病理特征包括：发病年龄较年轻、有乳腺癌家族聚集现象、肿瘤最大径较大、术前腋窝淋巴结状态阳性多、肿瘤临床分期偏晚、组织学分级较高，易局部复发和远处转移，5年DFS和5年OS均较低；此外，患者的初诊年龄、肿瘤最大径、术前腋窝淋巴结状态、肿瘤临床分期、P53阳性过表达对判断其预后具有重要的临床意义。

【关键词】三阴性乳腺癌； 临床病理特征；预后

基金项目：浙江省科技计划项日(2016RCB018)

在全球范围内，乳腺癌是影响女性健康最常见的恶性肿瘤之一，发病率已经位居女性恶性肿瘤的第一位，有逐年上升的趋势[1-2]。目前临床上采用2013年St．Gallen共识[3]乳腺癌进行临床病理分类：Lu-minal A型、Luminal B型（HER2阴性）、Luminal B型（HER2阳性）、HER2过表达型、Basal-like型（三阴性）。其中，三阴性乳腺癌(triple-negative breastcancer，TNBC)的概念被Brenton等[4]在2005年首次提出，它是一种特殊亚型的乳腺癌，是基于免疫组织化学染色水平的定义，即同时缺乏ER、PR和HER2的表达，其发病率约占全部乳腺癌的10%～20%[5]，临床上往往作为一种差预后的乳腺癌类型代表，目前缺乏标准有效的治疗方案。本文回顾性分析在浙江中医药大学附属温州市中医院外科住院诊治经免疫组化确诊的TNBC患者完整的临床资料，随访术后5年无病生存率(disease free survival，DFS)和5年总生存率(overall survival，OS)，归纳总结临床病理特点，为TNBC患者的临床诊疗提供一定的治疗经验。

1.1一般资料

收集整理2008年1月1日至2011年12月31日在本院确诊的经外科手术治疗的女性原发性乳腺癌患者的临床病理资料，根据纳入标准及排除标准共筛选出378例，其中TNBC组61例(16.14%)，non-TNBC组317例(83.86%)。纳入标准：①均为女性；②经外科手术治疗的原发性乳腺癌标本均送病检；③临床资料完整；④病理（包括免疫组化）资料完整，至少包括ER、PR、HER2。排除标准：①男性乳腺癌患者；②临床资料及病理（包括免疫组化）资料不完整的患者；③不属于原发性乳腺癌；④HER2(2+)未做FISH检测；⑤晚期或复发性乳腺癌患者；⑥随访期间死于非肿瘤的其他原因。

1.2方法

所有患者均进行乳腺癌组织免疫组化。①激素受体ER和PR阳性、阴性的界定[6]：≥1%细胞核着色为阳性，<1%为阴性。②HER2免疫组织化学染色评分标准[7]:HER2（0，阴性）为无着色，或≤10%的浸润性癌细胞呈微弱的勉强可见的不完整的膜着色；HER2（1+，阴性）为>10%的浸润性癌细胞呈现微弱的勉强可见的不完整的膜着色；HER2（2+，不确定）为>10%的浸润性癌细胞呈现弱至中等强度、完整但不均匀的细胞膜棕黄着色，或≤10%的浸润性癌细胞呈现强且完整的细胞膜棕褐着色，需要通过FISH实验进一步确定HER2是否过表达或扩增：HER2（3+，阳性）为>10%的浸润性癌细胞呈现强的、完整的细胞膜棕褐着色。③Ki67高低表达指数的临界值在不同病理实验中心不同的检测方法可能导致不同，查阅文献可统一采用20%作为判断Ki67高低的界值[3]。④ps3阳性表达定义为阳性细胞数>10%。

1.3 评价指标

临床和病理资料包括患者初诊年龄、发病时月经状态、乳腺癌家族史、肿瘤最大径、腋窝淋巴结状态、肿瘤临床分期、组织学分级、病理类型、Ki67表达、P53表达、手术方式情况。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计学数据分析，临床资料比较采用X2检验；生存率采用Kaplan-Meier计算，Log-rank检验差异性；Cox风险同归模型进行多因素预后分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 TNBC的临床病理特征

与non-TNBC组相比，TNBC组在初诊年龄<35岁、乳腺癌家族史、肿瘤最大径>5 cm、术前腋窝淋巴结状态阳性、肿瘤临床分期为III期、组织学分级为III级、Ki67及P53阳性过表达等方面差异有显著统计学意义（P均<0.05），而在发病月经状态、病理类型和手术方式等方面2者差异无统计学意义（表1）。

2.2 TNBC术后复发转移情况

在378例乳腺癌患者中共有62例出现局部复发或远处转移。将2者的局部复发率、远处转移率及复发转移率分别相比较，差异均有统计学意义。TNBC组远处转移发生的部位以肺、脑居多，具有明显的器官倾向性，肺脑转移所占的比例均高于non-TNBC组，差异均有统计学意义(P<0.05)（表2）。

2.3 TNBC患者的生存情况

截止至随访日期末，TNBC组发生局部复发及远处转移者19例，死亡7例，均系肿瘤及相关性死亡，排除非肿瘤疾病病因所致死亡，5年DFS为68.85%(42/61)，5年OS为88.52% (54/61)；non-TNBC组发表1 TNBC组与non-TNBC组患者的临床病理特征比较(n．%)生局部复发和远处转移者43例，死亡14例，5年DFS为88.96%(282/317)，5年OS率为95.58% (303/317)。2组DFS比较差异有统计学意义(X2=2.016，P=0.002，图1）；2组OS比较差异有统计学意义(Y2_1.184，P=0.045，图2)。

2.4 TNBC预后的单因素分析

影响TNBC患者因素预后分析显示：年龄、P53影响TBNC患者的DFS( P<0.05)；年龄>35的OS优于≤35、P53表达<10%的优于≥10%；但对OS无明显影响(P>0.05)；肿瘤最大直径、腋窝淋巴结状态和肿瘤临床分期影响患者的5年DFS和OS的不良危险因素（P值均<0.05，表3）。

2.5 TNBC预后的多因素回归分析

将患者的初诊年龄、肿瘤最大直径、腋窝淋巴结状态、肿瘤临床分期和P53表达状态进行Cox多因素回归分析。结果显示：患者初诊年龄、肿瘤最大径、腋窝淋巴结状态是TBBC患者5年DFS预后的独立因素：肿瘤最大径和腋窝淋巴结状态是TNBC组5年OS预后的独立因素（表4）。

TNBC是一种具有高度异质性的乳腺癌亚型之一，主要表现在不同的免疫表型、生物学行为、治疗反应和预后均有明显差异性[8]。由于其ER、PR和HER2受体均缺失表达，从机制上不存在内分泌治疗和抗HER2受体靶向药物治疗的机会，因此TNBC仍缺乏标准有针对性的治疗方案，治疗选择性明显较窄。随着对TNBC分子生物学及临床病理特征的不断深入的研究，如何探索分子亚型的进一步分类及新的生物作用靶点、制定有效的诊疗规范、更好地控制局部复发和远处转移是今后TNBC的研究趋势。对TNBC的临床生物学特性及对预后影响因素的探讨，可对该病的防治提供数据支持。

TNBC的发病多较年轻化，尤其在绝经前女性中发病率更高，有研究显示，确诊TNBC的平均年龄是50岁。本研究中TNBC组患者发病的中位年龄为49岁，与non-TNBC相比，初诊年龄≤35岁者较多，>35岁者较少。包括全部表型在内的所有乳腺癌患者中，有肿瘤家族史的仅占1%左右，而约10%的TNBC患者被发现有阳性家族史[9]。TNBC与BRCA-1相关性乳腺癌之间存在病理特征上的相关性，BRCA-1相关性乳腺癌中约80%为TNBC，而所有TNBC患者中约11%～16%有BRCA-1或BRCA-2基因突变[10]。本研究中，TNBC组中有乳腺癌家族史者7例(11.47%)，non-TNBC组中有乳腺癌家族史者13例(4.10%)，这提示TNBC发病有明显的家族聚集现象。研究表明TNBC肿瘤除肿瘤体积较大，与周围组织界限清晰，呈推进式生长压迫临近组织，病理类型包含多种，大多数属于高级别无特殊类型高度浸润性导管癌，约占90%以上，而髓样癌、黏液癌、浸润性小叶癌、腺样囊性癌等病理类型较为少见，比例不足10%[11]。针对TNBC是否易发生腋窝淋巴结转移方面目前存在争议，Dent等[12]研究表2 TNBC组与non-TNBC组患者局部复发和远处转移情况比较(n，%)1601例乳腺癌患者结果显示，与non-TNBC相比，TNBC平均发病年龄较小（53.0岁vs 57.5岁），肿瘤平均直径(3.0 cm vs 2.0 cm)较大，淋巴结阳性率(54.6%vs 45.6%)、组织学Ⅲ级的比例(66% vs 28%)较高；而Tischkowitz等[13]研究认为，TNBC患者淋巴结阳性转移率相对较低，导致这种情况的原因可能与TNBC肿瘤体积偏大易早期发现并积极诊治有关。本研究显示：2组的初诊年龄、乳腺癌家族史、肿瘤最大径、腋窝淋巴结状态、肿瘤临床分期、组织学分级、Ki67及P53阳性过表达均具有差异性，而在发病时月经状态、病理类型、手术方式均无统计学意义(P>0.05)，上述临床病理特点与国内外的文献报道均一致。

总的来说TNBC复发高峰期发生在首次手术治疗后的1～3年内，大多数患者在治疗最初的5年内死亡，但对患者继续随访观察至治疗后的10年发现，TNBC和其他类型乳腺癌之间的差异性逐渐缩小，而non-TNBC在随访过程中的远处转移风险一直存在，这提示远处转移危险性高、发生时间早可能是导致三阴乳腺癌预后较差的主要原因之一。本研究结论显示TNBC患者的5年DFS和OS较non-TNBC患者均明显缩短，这与既往的研究结论一致[14-15]。间接证实，乳腺癌受体表达的不同与预后密切相关，可能与肿瘤的生物学特性有关。此外，在本次研究中，通过分析影响TNBC预后的危险因素发现：初诊年龄、肿瘤最大径、腋窝淋巴结状态为影响TNBC组5年DFS的独立相关因素：而肿瘤最大直径、淋巴结状态、肿瘤临床分期为影响TNBC5年OS的相关因素。国内研究影响TNBC预后的因素主要包括：患者发病年龄轻，多有乳腺癌家族史，原发肿瘤偏大，淋巴结状态阳性，组织学分级高，P53基因突变及Ki67过表达，远处转移危险性高及缺乏有效减危手段等。造成这一研究结论的差异，可能与患者研究数量偏少，造成结果偏倚有关，尚需扩大样本量进一步证实。

总而言之，随着乳腺癌分子分型的应用、精准医学概念的提出及肿瘤治疗的个体化，深入开展TNBC大样本的临床试验研究，以期制定更为合理有效的治疗模式，尤其是个体化治疗方案，如何将手术、放化疗及其他治疗正确的序贯组合，如何界定标准的治疗持续时间，如何采用相关指标监测预后、降低复发风险及划定远处转移等问题终将解决。

参考文献略

来源｜医学空间战略合作伙伴《中华内分泌外科杂志》2018 ，12 (2) ：118-123，转载请标明出处。

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