《自然》双重磅：终于揪出你，科学家发现孕期感染导致胎儿患自闭症等神经发育障碍的幕后黑手，竟然是他/她娘的肠道微生物丨科学大发现
怀上胎宝宝之后，不能再穿高跟鞋，不能再用化妆品，更别说抽烟喝酒去撸串。你以为忍了这些就完了？只能告诉你还远远不够！
还有一件让孕妈们避之不及的事情，就是孕期感染，包括各种流感、病毒性胃肠炎、泌尿道感染以及寄生虫感染等。正常情况下这样的病菌感染，都不是什么大事，但对于孕妇以及肚子里的宝宝来说，任何一丁点的潜在影响都是值得格外注意。
有研究表明，孕期感染会导致新生儿出现一系列先天异常或器官功能损害，包括生长发育迟缓、皮肤和内脏器官受累、神经发育异常等[1]。大名鼎鼎的儿童自闭症，也被证实和孕期感染密不可分[2]。
近日，美国麻省大学医学院和麻省理工医学院的研究人员就揭示了这一现象背后肠道微生物的“阴谋”。他们发现，当孕妇发生感染时，母体特定肠道微生物诱导的免疫细胞会产生大量的白介素-17a（IL-17a），并通过胎盘屏障进入胎儿体内，从而影响胎儿中枢神经系统的发育。研究成果发表在顶级期刊《Nature》中[3]。
胎儿发育
而在同期《Nature》的另一篇文章中，研究人员识别出了与上述过程相关的特定脑部变化区域（S1DZ）。研究结果表明，正是孕期母体免疫激活产生的大量IL-17a，会导致S1DZ的脑部区域出现“斑块”，从而导致后代出现自闭症等行为异常症状。而且如果恢复该区域的神经元活动，则能逆转这种行为异常[4]。
麻省理工学院(MIT)麦戈文脑科学硏究所的Gloria B. Choi表示，“我们的研究结果表明，怀孕期间的感染只是导致后代自闭症的其中一个因素，现在看来还需要加上肠道微生物才会导致这一结果。”
自闭症儿童
自闭症，作为一种发育障碍疾病，主要表现为语言及社会交往障碍、刻板行为、智能障碍等。由于目前自闭症的发病原因尚不清楚，导致缺乏有效的治疗方法，预后较差，约有一半以上的自闭症儿童在成年后无法独立生活，需要终生照顾，给家庭和社会带来了沉重的负担。
近年来，有研究发现遗传、围生期、免疫、环境等因素与自闭症的发生相关。在去年发表在《Science》的研究中，研究人员已经发现，孕期内发生感染，母体免疫系统（MIA）被激活，胎儿暴露于母体产生的大量IL-17a环境中，是导致后代神经发育障碍的关键[5]。
但当时有个现象没有得到解释，即一些怀孕小鼠在遭受感染时，一天之内就检测到了大量的IL-17a。“通常情况下免疫系统被激活后IL-17a的产生需要三到五天，因为IL-17a是由专门分化的免疫细胞产生的，这需要时间。” 研究论文通讯作者Jun R. Huh说，“因此我们认为，IL-17a可能不是来自于分化的免疫细胞，而是来自已经预先存在的免疫细胞。”
而在小鼠和人体健康个体的肠道中，就存在着大量的免疫T细胞（TH17）群体。科学家们已经知道，当肠道上皮接触到无害细菌时就会产生大量的TH17，这些细胞能够随时保护宿主免受有害微生物的伤害。
这次，研究人员首先发现，在后代出现皮质斑块和行为异常的怀孕母鼠肠道中，存在一种特定类型的无害细菌，称为分节丝状菌。它可以紧密贴附在小肠上，与TH17细胞增加有关[6]。
分节丝状菌（segmented filamentous bacteria）扫描电镜图
这就不免让人怀疑，肠道微生物可能“涉嫌”其中。因此，研究人员做出猜想，母体肠道微生物可能参与了孕期感染引发的免疫反应，进而影响了胎儿发育。
为了验证，研究人员使用抗生素清除了怀孕小鼠肠道内的这些细菌，当这些处理过的怀孕母鼠遭受病毒感染后，其后代没有出现神经发育障碍和行为异常。也就可以断定，肠道微生物在孕期感染引起后代神经发育障碍的过程中，起到了不可或缺的关键作用。
但是，母体肠道微生物又是如何介导这一过程的呢？
研究人员首先将遭受感染的怀孕母鼠肠道免疫T细胞分离出来进行体外培养，结果发现其表达了高水平的IL-17a（脾脏和肠系膜淋巴结中则没有）。另外，研究还发现，如果清除怀孕母鼠体内的分节丝状菌，在发生感染后小肠免疫T细胞仅表达了少量的IL-17a，血清中的IL-17a也不会大幅升高。
肠道TH17细胞产生高水平IL-17a（PBS组：未感染的怀孕鼠组；Poly组：感染的怀孕鼠组）
以往的研究中，研究人员只是发现了孕期高水平的IL-17a与后代自闭症风险相关。那么孕期高水平的IL-17a究竟是怎样导致后代神经发育障碍和行为异常的呢？
进一步研究就发现，母体免疫激活情况下，通过肠道免疫细胞产生的高水平IL-17a，会导致后代小鼠大脑主要体感皮质区域（S1DZ）的异常，即出现皮质斑块。因此，S1DZ是介导暴露于母亲免疫激活下后代行为异常的神经网络主要调节点。
S1DZ皮质斑块
由此，也就真相大白了。某些无害的肠道微生物在肠道上皮中诱导积聚了大量的TH17细胞，而在孕期发生感染时，TH17细胞迅速产生了高水平的IL-17a，进入母体血液及胎儿体内，引起胎儿神经和外周免疫改变，也就由此埋下了自闭症的“祸根”。
另外，研究人员也验证了20种已知能够诱导TH17细胞产生的人体肠道微生物，将其定殖到缺乏肠道微生物的怀孕小鼠中，在诱发感染后，结果发现同样会导致怀孕母鼠肠道TH17的增加，血液中IL-17a的含量也大幅提升，而且在这些怀孕小鼠的后代中，也出现了同样的神经发育障碍和行为异常。
研究人员表示，如果这一发现接下来能够在人体试验中得到验证，那么就可以通过阻断母体肠道中特定菌种的功能，来减少孕期感染的危害，尤其是后代神经发育障碍（比如自闭症）的风险。
参考资料：
[1]. Mertz, D., et al., Pregnancy as a risk factor for severe outcomes from influenza virus infection: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Vaccine, 2017. 35(4): p. 521-528.
[2]. Jiang, H.Y., et al., Maternal infection during pregnancy and risk of autism spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun, 2016. 58: p. 165-172.
[3]. Kim, S., et al., Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature, 2017.
[4]. Shin, Y.Y., et al., Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature, 2017.
[5]. Choi, G.B., et al., The maternal interleukin-17a pathway in mice promotes autism-like phenotypes in offspring. Science, 2016. 351(6276): p. 933-9.
[6]. Ivanov, I.I., et al., Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell, 2009. 139(3): p. 485-98.
