PD-1可以治疗所有肿瘤了？不过你要先测一下MSI！

ASCO大会现场

前不久，美国FDA宣布加速批准默沙东的PD-1抗体（商品名：Keytruda，药品名：pembrolizumab）用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的成人和儿童晚期或转移性实体肿瘤患者——这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而是直接按照生物标志物就可以使用的抗癌药物，而且是成人和儿童通吃，不管是肠癌、胆管癌还是胰腺癌，只要经过检测，属于MSI-H/dMMR类型，就可以考虑用PD-1进行治疗，这也是一种异病同治的观点。

但是，并不是说所有儿童、所有的成人、所有的实体肿瘤、在任何条件下，都可以用PD-1抗体，FDA的批文里有一个非常重要的标注：高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）。一定要符合这个条件，才有较高的概率从PD-1抗体中获益，也才是PD-1抗体比较适合的人群。

MIS是微卫星不稳定性（microsatellite instability），指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。

dMMR是DNA错配修复缺陷（DNA mismatch repair deficiency），错配修复(MMR)基因是生物进化的”保卫者，具有修复DNA碱基错配的功能,可以维持基因组的稳定性和降低自发性突变。

MIS和dMMR虽然单词上有差别，但很大程度上是一个意思：这类肿瘤病人，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个被称为“微卫星”的重要标志DNA序列高度不稳定，无法识别。

非常重要，在用PD-1之前，必须要做MIS检测，因为MSI阳性的病人，接受PD-1抗体治疗，有效率较高；而MSI阴性的病人，有效率很低，甚至是极低。可以看下以下两份数据：

第一份数据：

发布于2015年6月的医学界最高学术杂志《NEJM》

临床设计：招募了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者，有MSI阳性的，也有MSI阴性的，接受PD-1抗体K药治疗，给药方式为周期14天一次，100mg/10ml方式静脉注射。观察其客观反应率和20周的无疾病进展生存率。

临床结果：MSI阳性的患者，有效率是40%，20周的无疾病进展生存率是78%；而MSI阴性的患者，有效率是0%，20周的无疾病进展生存率是11%—40%对比0%，差距太大了。

下图是所有患者用药以后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图：红色的线代表的是MSI阴性的病人，浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人；曲线朝上就代表肿瘤标志物或肿瘤大小增大，说明疾病恶化，曲朝下则相反：红色的线基本都是朝上走的，而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。

这个数据出来以后，基本上医学界都认可MSI阳性的病人应该是对PD-1抗体比较有效的，为了进一步证实这一点，后续的临床试验基本招募的都是MSI阳性的病人；而一些MSI阴性的病人，自己不死心，依然自费买来用的，有效的人偶尔也有，但是比例真是非常少见，保守估计低于5%。

第二份数据

上述数据于2015年公布以后，科学家开始只招募MSI阳性的各种各样的癌症病人来参加PD-1抗体的临床试验。如下图所示：

上图分为12种癌症，依次为壶腹癌、胆管癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃和食管癌、神经内分泌肿瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、甲状腺癌、原发灶不明肿瘤。

临床设计：截止到2016年底，美国顶尖医学联盟的专家们已经招募了86例MSI阳性的、来自12种癌症的病友们，并且完成了PD-1抗体的治疗和初步的随访。

临床结果：结果在2017年6月初召开的美国临床肿瘤学大会上宣读，同时发表在自然科学领域最顶尖的杂志《science》上：86例患者，有效率是53%，其中21%的患者完全缓解，77%的患者疾病控制—同时也正是靠这几个数字，PD-1抗体获得了FDA的破天荒的加速批准。