最强大脑：第二届非小细胞肺癌转移癌论坛会议报道

作者：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

2017年8月12日，第二届非小细胞肺癌脑转移癌论坛在广州成功举办。

本次论坛由广州抗癌协会所主办，广州医科大学附属第一医院协办，中山大学肿瘤防治中心徐光川教授和广州医科大学附属第一医院杨海虹教授担任本次大会主席。本次论坛围绕脑转移机制研究、精准检测和治疗新进展三部分全面开展，尤其在血脑屏障的存在与否、脑放疗介入时机和放疗模式选择以及全程治疗策略选择这些热点问题展开深入讨论。脑转移是临床上非常关注的，也是争议较大的难题。【肿瘤资讯】对本次会议进行全程网络直播，线上线下共600余人参会。

脑转移是晚期NSCLC最常见的转移部位之一，也是影响预后的重要因素。血脑屏障的存在，使非小细胞肺癌脑转移的治疗成为相对独立的学科。靶向药物和放疗技术的飞速发展，NSCLC脑转移患者的预后已较前大为改善，但随着我们临床治疗的选择越来越多，多学科治疗同时也带来了很多困惑。本次会议以“NSCLC脑转移转化医学研究和治疗新视野”为主题，围绕机制研究、精准检测和治疗新进展三部分全面开展，尤其在血脑屏障的存在与否、脑放疗介入时机和放疗模式选择以及全程治疗策略选择这些热点问题展开深入讨论。以下带来会议精彩内容报道。

徐光川主席致辞

徐教授指出，晚期NSCLC脑转移的发生率较高，约为20-40%，过去主要以化疗和放疗为主。在第一届脑转移论坛的时，我们主要致力于讨论，对于脑转移治疗，有哪些手段？目前，随着各类抗肿瘤治疗新药的问世，如TKI，免疫治疗，如何选择和安排合理的治疗手段，进一步优化脑转移的治疗，成为临床新的研究热点，这也是本届论坛的主题。

杨海虹主席致辞

杨教授作为本次论坛的主要执行主席，期望这样的论坛，能更多的聚焦于临床上存在争议的问题，给中青年专家有更多讨论的机会。

EGFR突变阳性NSCLC脑转移治疗进展

讲者 湖南省肿瘤医院 杨农教授

杨教授主要从以下3个方面进行介绍：

1. 内科治疗：TKI 优于化疗！

八大III期随机临床试验证实，第一、二代EGFR-TKI对比化疗应用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，显著提高了ORR和PFS。既往的回顾性汇总分析显示，EGFR TKI治疗脑转移的NSCLC患者，颅内ORR为51.8%，DCR为 75.7%, 中位PFS为7.4m，中位OS为11.9m。来自AURA3的脑转移亚组数据显示，奥希替尼对比化疗，显著延长CNS转移患者的PFS，具有更高的 CNS ORR：CNS 中位 PFS，11.7 vs 5.6（全分析集）；CNS ORR: 70% vs 31%（可评估疗效集）；DCR: 93% vs 63% （可评估疗效集）。无论之前是否接受过脑部放疗，均可观察到CNS疗效，此外，奥希替尼在伴有软脑膜转移的患者中观察到令人鼓舞的疗效。总体而言，TKI 治疗优于化疗，第三代EGFR-TKI奥希替尼提供了TKI耐药后T790M+NSCLC 脑转移治疗的很好选择。

2. 治疗时序：先TKI 或放疗？

对于EGFR突变型患者同时合并脑转移，先TKI还是先放疗，目前没有定论。倾向于对于无症状多发脑转移的患者先行TKI治疗，寡转移患者先SRS，近年来，WBRT治疗地位有所下降。

3. 治疗模式：联合是否获益？

联合治疗（TKI+放疗）很可能获益，但缺乏高级别证据支持，适合的人群人群、放疗、联合模式的选择亟需优化。

ALK阳性NSCLC脑转移治疗进展

讲者 广州医科大学附属第一医院 杨海虹教授

ALK阳性的NSCLC易发生脑转移，约25%的患者在治疗前存在脑转移；克唑替尼耐药时，大约50%会出现脑转移。近年来，在基因分型的治疗模式下，晚期NSCLC伴脑转移患者的治疗模式发生了变化，来自美国2006-2014年2186例NSCLC新诊断伴脑转移的患者的回顾性分析显示，对比1985年-2005年和2006-2014年期间，使用SRS和WBRT的比例发生了变化:仅行SRS的比例从22% 增加至50%；仅行WBRT的比例从42%减少至22%。小分子靶向药物能很好的控制颅外肿瘤病灶，但因为血脑屏障的存在，导致TKI脑脊液浓度低，>98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障。杨教授分别阐述了第一代和第二代ALK-TKI在治疗脑转移上的疗效以及ALK阳性脑转移患者的治疗策略选择。

1. 克唑替尼用于ALK阳性NSCLC患者脑转移的疗效小结：无论基线是否存在脑转移，应用克唑替尼均较化疗的ORR更优；克唑替尼在基线已经存在脑转移患者疗效更加显著；克唑替尼联合脑放疗疗效更好；PROFILE1029研究显示，亚裔脑转移患者更能从克唑替尼治疗中获益。

2. 二代ALK抑制剂可以入脑，CNS转移瘤治疗效果好，相对于化疗有绝对的优势；Alectinib对于没有放疗过的脑转移瘤效果更好；亚裔患者可能更能从中获益。

3. 目前ALK阳性CNS治疗策略：对于无症状的脑转移患者，一线可选用第一代TKI治疗±放疗，进展时选择放疗+TKI治疗；对于有症状的脑转移患者，可选择第一代TKI治疗同步放疗+TKI维持治疗；未来，对于有症状的脑转移患者，可以直接选择第二代的ALK TKI治疗，进展后再行放疗。

EGFR野生型肺癌脑转移的治疗

讲者 华中科技大学附属协和医院肿瘤医院

目前，首诊晚期的NSCLC患者约20%合并有脑转移，在治疗的阶段中，约50%的患者会出现脑转移。对于EGFR野生／未知型NSCLC脑转移的处理策略，临床常用的治疗手段和各自的适应人群如下：

1. 手术：主要用于脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水适合手术；需综合考虑肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的全身状况等；手术效果取决于术者和医院的水平。

2. 放疗：包括WBRT/SRS/WBRT+SRS；WBRT受剂量限制，难以根治颅内病变；SRS定位精确、剂量集中、损伤相对较小；推荐高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT（高危：大于4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积大于6cm3及原发灶诊断和脑转移诊断时间小于60个月等）

3. 化学治疗：化疗在肺癌脑转移的治疗效果有限；首诊出现无症状脑转移的NSCLC,含铂化疗方案颅内客观缓解率为23-50%；化疗药物颅内外颅外客观缓解率相似，提示与药物本身活性有关，而与血脑屏障通过率无关；因此，脑转移NSCLC的全身治疗选择应基于药物对于肿瘤的敏感性而不是理论上的血脑屏障通过率。

4．其他治疗：包括抗血管生成和免疫治疗。PASSPORT研究（贝伐珠单抗应用于NSCLC伴经治脑转移人群的安全性研究）和BRAIN研究（贝伐珠单抗治疗初治无症状脑转移的非对照II期研究）提示，贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移是安全的，两个研究均未报道任意级别的CNS出血不良事件。目前，已经有一些小样本的研究提示，贝伐珠单抗治疗伴脑转移的NSCLC是有效的，还有很多前瞻性的研究正在探索贝伐珠单抗治疗伴脑转移NSCLC的疗效，其中包括在中国进行的，由中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授牵头的II期随机对照研究： 1线贝伐珠单抗+顺铂/培美曲塞vs. 顺铂/培美曲塞治疗伴未经治疗脑转移的晚期EGFR野生型非鳞NSCLC。免疫检查点抑制剂治疗NSCLC脑转移也初显成效，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗NSCLC脑转移客观有效率为33%-40%，样本量较少。目前缺少生物标记物选择获益人群，临床数据显示获益人群主要为初诊、无症状及小转移灶的患者。最后，董教授指出，对于脑转移的治疗，在进行局部治疗的同时，一定不能忽视全身治疗。《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》中指出，肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上，进行针对脑转移的治疗，包括手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、化疗和分子靶向治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大程度地延长患者生存时间。

NSCLC脑转移治疗的思考--从转化研究到临床治疗

讲者：陆军军医大学第三附属医院 杨镇洲教授

杨教授主要从以下3个方面展开介绍：

1. 关于NSCLC预防性脑照射的探索

局部晚期NSCLC容易发生脑转移，对于局部晚期的患者在完成标准治疗后，是否应该行PCI还是观察呢？RTOG0214研究显示，PCI不能给伴高危脑转移风险

的局部晚期NSCLC患者生存带来获益。但中国学者的研究显示，在接受了根治性手术的IIIAN2 NSCLC患者中，通过脑转移预测模型筛选出脑转移风险大的患者，给予PCI，对比观察组，PCI可以显著延长患者的DFS。杨教授指出，未来通过探讨肺癌脑转移可能分子机制，是否能进一步完善NSCLC脑转移预测模型？是否能实现NSCLC脑转移的精准预防？

2. 药物治疗肺癌脑转移策略的新思考

①TKIs CSF浓度是否能作为预测TKI疗效的指标？可以从以下3个方面进行研究探索：a. 增加TKIs CSF浓度对肺癌脑转移瘤疗效的影响；b. TKIs靶向性作用于脑转移瘤；c. 延长药物瘤体内靶向性作用时间。②药物对肿瘤细胞的敏感性是否可作为预测脑转移疗效的指标

3. NSCLC脑转移免疫治疗的进退得失

目前的研究显示，CNS中确实存在免疫细胞。那么，免疫药物如何在颅内发挥作用呢？大分子免疫药物如PD-1抑制剂可能无需进入颅内，而通过IFN-γ募集木免疫相关细胞通过脉络丛进入CNS。最新的临床试验数据提示，免疫检查点抑制剂单药对于脑转移患者是一种有前景的治疗方法，期待后续更多临床数据予以验证。免疫联合治疗对于脑转移患者而言，是一种有前景的治疗模式，但如何平衡疗效和不良反应仍值得思考。

整场会议穿插着主题演进和临床问题和转化医学问题讨论，使讲者和听众能够进行很好的互动，对临床有争议的问题，各抒己见，争辩明理。值得一提的是，论坛还安排了两场人机互动病例讨论，让临床医生“脑洞大开”。本次论坛如主席所期待的，关注临床上悬而未决的问题，汇聚多学科专家，罗列临床数据，分享临床经验，从而更好的指导临床治疗；同时本次论坛以中青年专家为主，为年轻一代专家提供了锻炼和交流的平台。脑转移一直是晚期NSCLC非常棘手的问题，近年来，随着有效的药物不断问世，期待能进一步优化脑转移的治疗策略，让晚期NSCLC获得更大生存获益。