从林奇综合征看癌症预防

最近，一项长达20年的跟踪实验得出结论：阿司匹林可显著降低林奇综合征患者罹患直肠癌的风险。也就是说，阿司匹林具有预防癌症的功效。不过，这个好消息背后，还有更多细节值得思考。

林奇综合征究竟是一种什么病？为什么和癌症关系密切？阿司匹林到底对什么类型的癌症有效？阿司匹林预防癌症的作用机理是什么？这种预防方法是否适用于大多数人？《从林奇综合征看癌症预防》《阿司匹林的故事》两篇文章将详细解答以上疑问。

如果你曾经在网上搜索过不同年代人类的平均寿命，你一定会庆幸没有早生100年。在仅仅100多年前的1900年，人类的平均预期寿命只有31岁。31岁是个什么概念？这是当今很多人仍在“啃老”尚未自立的年龄。这么悲催的结果并不是因为人类不努力。有史以来，人类从未停止过与疾病抗争，但是一直到100多年前，人类仍然战绩平平。然而，不久之后，人类开始腾飞了。从1960年到2010年，短短50年，人类预期寿命就增加了约30岁，超过了70岁，而且这个增长势头还在持续。古人的70岁是“古来稀”，现代人活到70岁已不再稀奇。

这100多年里到底发生了什么？首先，人类在微观水平上对于生物学和病理学的理解发生了颠覆性的变化；然后，现代医学的快速发展随之而来。在过去漫长的摸索中，人类凭借经验和想象形成了一些空泛而朴素的医学概念，靠这些概念来对付多样和复杂的疾病显然心有余而力不足。在细胞和分子水平对疾病机理的洞察，终于让我们真正做到有的放矢，找到大量不同疾病的治疗方法。这就是百年来科学进步对人类的重要贡献之一。

寿命的延长是人类文明的一大进步，但也带来了很多新的挑战。在古时候，能得上和衰老相关的疾病，比如癌症和心血管病變，算件稀罕事。现在，这些疾病已经“大众化”，成为当今人类健康的大敌。本文就聊一聊其中一个大敌—癌症。

关于癌症，科学家研究的重心集中在机理研究和药物研发上，但是癌症的预防也同样重要。科学家怎样研究癌症预防呢？一个“偷懒”的办法是从现有的数据入手。比如，看看经常吃某种药的人群，他们得某种癌症的概率是不是下降了。按照这个方法，科学家进行了各种各样的研究，结果发现，常用药物阿司匹林似乎能降低直肠癌的发病率。但是，这个方法的缺点在于数据来源不一、参差不齐，看个大概可以，想下定论则很困难。于是，一个大型双盲对照临床实验于1999年正式启动，旨在提供支持上述结论的直接证据。

这次双盲对照临床实验的研究对象是林奇综合征患者。为什么选择这些患者？因为他们携带一些特殊的基因突变。这些基因突变令他们患癌症的概率远高于常人。林奇综合征患者一生中患上直肠癌的概率为52%～58%，平均患病年龄为44～61岁。另外，他们患子宫癌、胃癌、卵巢癌的比例也远远超过正常人群。

该实验长达20年的跟踪结果发表于2020年6月的《柳叶刀》杂志。实验结果表明，阿司匹林可显著降低林奇综合征患者罹患直肠癌的风险。

那么，林奇综合征究竟是一种什么病？为什么和癌症关系如此密切？

从本质上来说，癌症是一种基因疾病。和外源的细菌、病毒感染不同，癌症是人体自身细胞由于基因突变而“离经叛道”，突破细胞的控制机制，获得无限分裂能力而形成的疾病。

那么，基因为何会发生突变呢？我们要先了解一下基因的载体—脱氧核糖核酸（DNA）。讲到DNA，自然要提到生命的遗传密码。如果生命是一本书，那么这本书里只有4个字母—ATGC，也就是组成DNA的4个碱基（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶）。这4个字母通过不同的排列组合形成的遗传密码，是地球上复杂多变的生物的共同蓝图。小至细菌、病毒，大至动物、植物，生命使用的都是同一种语言，其奇妙性足以让所有人类的语言显得苍白。

DNA由两条单链结合而成，每条单链的骨架由无数核苷酸（脱氧核糖+磷酸）以磷酸二酯键连接形成，核苷酸上携带碱基。两条DNA单链通过其碱基一一配对并紧紧结合在一起，形成双链DNA，类似我们衣服上的拉链。不过，碱基不是随便配对的，而是讲究门当户对，即碱基的互补配对原理。也就是说，一根单链上的A只能和另一根单链上的T成双，而C只能和G成对。如此形成的DNA双链，在化学键的作用下自然产生了螺旋状结构，即我们熟知的DNA双螺旋。

在细胞分裂的过程中，DNA必须先复制，保证两个子细胞各得一套遗传物质。在复制过程中，DNA的双链会打开，分别作为模板，依据碱基互补配对原则各自合成一条互补链。由此，一条母链形成了两条子链。从理论上来说，子链和母链的碱基序列完全相同，从而实现遗传物质的保真。

当然，这只是理论上的解释，实际的情况就比较复杂了。有各种内因和外因会导致DNA复制出现错误，从而形成基因突变。

先说外因。比如，能量比较大的辐射（如紫外线），就像小炮弹不停砸在DNA上，可以砸出各种损伤，甚至能把DNA砸断。还有大名鼎鼎的香烟焦油，里面包含7000多种化学物质，其中260多种是致癌物。这些物质喜欢和DNA“套近乎”，有的挤到DNA怀里（化合物插到碱基中间），有的直接和DNA反应形成加合物（两个或多个不同的分子，通过互相加合得到的产物），这会导致DNA化学结构改变，在复制时形成碱基配对错误，产生突变。

再看内因。DNA复制是一个极其精确的过程，大概每复制1亿个碱基才会产生一个错误（在每秒聚合1000个碱基的高速运转下）。为了对付复制错误，细胞配备了一整套高度复杂、完善的修复体系，可以修复99%的复制错误，让复制错误降到平均每100亿个碱基才出现一次。不过，错误率虽低，但仍然不是零差错，复制错误在所难免。最终，这些错误会被带到子细胞中，产生基因突变。

其实，我们不能说基因突变是“坏东西”，因为没有突变就没有进化，就没有五花八门的生物种类，也不会有人类。对于生物进化来说，基因突变实在太重要了。我们首先应该感谢基因突变，但是变得太多，变得不是地方，就不好了。基因突变太多，就有可能涉及那些控制细胞分裂和死亡的基因，这些基因一旦发生突变，则容易诱发癌症。

那么，什么因素会让基因突变增多呢？

首先，是你的寿命。基因突变就像存钱，是累积的，活得越长，存得越多。因此癌症更容易在老年人中发生。当然，你也不能为了减少基因突变，就劝人活得短一点，所以这个因素只能无视。

其次，是你的生活态度。你活得随性洒脱，烟酒来者不拒，辐射不予考虑，哪里危险哪里去，基因突变的可能性自然也随之升高。

最后，就是运气了。突变多当然不好，突变的位点也很重要。当突变不幸发生在一些关键的基因上，得癌症的概率可能暴涨。比如，如果负责DNA修复的蛋白质发生突变，导致DNA修复体系无法工作，DNA复制错误将瞬间增加数倍（最高可达到100倍），基因突变数量则会呈指数级增长。

林奇综合征患者的不幸在于DNA修复系统发生了基因突变。林奇综合征患者主要在4个基因上（MSH2、MLH1、MSH6和PMS2）发生了突变，这些基因编码的蛋白质在碱基错配修复系统中起关键作用。人体内有多个DNA修复系统，碱基错配修复系统是其中之一，它的主要任务是修复DNA复制过程中加入的配对错误的碱基。该系统的失活会使基因突变率大大增加。因此，林奇综合征患者得癌症的概率远超正常人，特别是直肠癌。另外，他们患癌症的平均年龄也远低于正常人群。

更不幸的是，林奇综合征是一种遗传病。你也许要问，都“变”到基因上去了，难道还不遗传？是的，很多基因突变不会遗传。

从器官组织上来分，我们有很多不同的细胞：血液细胞、骨细胞、肌肉细胞、脂肪细胞、神经细胞等，非常复杂。从遗传学的角度给细胞分类，事情就变得很简单了，人体内所有细胞只需分为两类：生殖细胞和体细胞（即非生殖细胞）。

绝大多数的癌症都源自体细胞突变，这产生了两个结果：第一，癌症病人身上只有那些“癌变”细胞携带这些突变；第二，这些突变不会遗传给后代。

不过，突变一旦在生殖细胞上发生，后果就严重了。这些突变将会传给后代，不仅如此，后代个体所有細胞都会携带该突变。所以，生殖细胞的基因突变影响更大。

林奇综合征患者的突变发生在生殖细胞上，因此可以遗传。被遗传的后代一生下来，得癌症的概率就高于常人，即使在未来养成了健康的生活习惯，也比普通人更容易患上癌症。

前文提到的于1999年启动的双盲对照临床实验，就是为了检验阿司匹林是否能降低林奇综合征患者罹患直肠癌的概率。

该临床实验共招募了来自世界不同区域的861名林奇综合征患者，随机分成治疗组和对照组，治疗组每日口服600毫克阿司匹林，对照组则口服安慰剂。服药时间为两年，如果病人愿意，可以增加两年用药时间。临床实验的终点指标是直肠癌的患病率，分别在第10年和第20年分析跟踪数据。

20年的跟踪数据表明，每日口服600毫克阿司匹林，并持续两年，可以显著降低林奇综合征患者的直肠癌患病率。降低到什么程度？如果只考虑严格按照要求吃药（没有中途退出、没有漏服）的守纪律患者，吃阿司匹林可以使其患直肠癌的风险下降44%。即使考虑所有参加实验的患者（包括未严格按照计划吃药的患者），仍然可以将其患直肠癌的概率降低35%。同时实验发现，阿司匹林只对预防直肠癌有效，对和林奇综合征相关的其他癌症，没有明显预防效果。

那么，阿司匹林对人体到底有什么作用？为什么阿司匹林会降低林奇综合征患者直肠癌患病率？答案在《阿司匹林的故事》中为您揭晓。