ALK突变靶向治疗，实现癌症作为“慢病”治疗

靶向治疗近年来越来越被人们所熟知，之所以称之为“靶向治疗”，是因为人体内存在一些致癌位点，这些位点可能是癌细胞内的一个蛋白分子，也可能是一个基因片段，这就是靶向治疗的“靶”。针对个靶点的药物进入体内后会特异性的与对应的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡。

在所有的恶性肿瘤类型中，肺癌靶向治疗一直在研究探索中，不断发现新的靶点，不断研制新的靶向药物。目前肺癌靶向治疗药物主要针对非小细胞肺癌，至于小细胞肺癌还没有相应的靶向药物。

非小细胞肺癌中存在多个靶点，其中发病率最多的是EGFR突变，相对应的靶向药物也比较多，被称为“黄金突变”。在其它众多靶点中，有一个基因突变被称为“钻石突变”，这个突变就是ALK基因。

ALK基因突变发病率比EGFR突变低，约为3%-11%，在不吸烟的年轻人群中比较容易出现，我国每年约有2万-7万肺癌患者确诊ALK基因突变阳性。

为什么ALK基因突变被称为“钻石突变”？

ALK基因突变被称为“钻石突变”，是因为相较于其他靶点和药物，具有ALK基因突变的非小细胞肺癌患者使用相应的靶向治疗药物可以获得更好的疗效，更长的生存期。患者服用药物后产生的副作用比较小，不影响患者生活。

ALK基因突变形式有哪些？

ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，最早在间变性大细胞淋巴瘤中发现。ALK基因大多数处于休眠状态，被激活后会通过基因融合、基因重排、基因过表达这3种方式致癌。

ALK基因突变最常见的形式是20号外显子与EML4发生基因融合，二者融合以后，细胞内的ALK激酶处于激活状态，促进细胞过度增殖，产生肿瘤。其他的融合基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，已经发现的融合形式有27种。临床看ALK突变的非小细胞肺癌患者更容易出现脑转移，在没有靶向之前往往治疗效果不好，而现在靶向治疗的效果则令人激动。

ALK融合基因突变的靶向治疗

ALK融合基因对ALK抑制剂都比较敏感，目前已经获批上市的药物有三代。

根据NCCN指南，ALK基因突变一线治疗首选二代药物阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼，在某些情况下也会使用一代药物克唑替尼。但克唑替尼使用一年之后会开始出现耐药，还会出现脑转移。

患者一旦出现耐药或者脑转移，可以使用三代药物劳拉替尼进行后续治疗。劳拉替尼几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有基因突变位点，作为ALK阳性肺癌患者三线保底治疗药物。

当然，劳拉替尼同样也会出现耐药，研究发现ALK基因突变上的L1198F突变，就能导致非小细胞肺癌对劳拉替尼产生耐药。对于这种情况，可以重新使用第一代ALK靶向药物克唑替尼。

除了劳拉替尼外，二代药物色瑞替尼和阿来替尼对于非小细胞肺癌脑转移也有很好的效果。

总结

ALK基因突变发病率比较低，但是治疗效果却比较好，具有ALK基因突变的非小细胞肺癌患者相对来说属于比较幸运的人群。根据国外的一些报道，已经有非小细胞肺癌ALK+的患者，序贯使用靶向药物后，总生存期已经超过70个月的案例。可以看出，针对非小细胞肺癌ALK突变的靶向药物，正在真正的实现癌症作为“慢病”治疗。