柳叶刀21国近20年数据对比：长期筛查可大幅减少结直肠癌发病率和死亡率！

概要：《柳叶刀-肿瘤学》近期最新发表一篇德国癌症研究中心学者牵头的大规模跨国研究，这是第一个对欧洲国家实施结直肠癌筛查与结直肠癌负担变化进行全面概述和比较分析的研究。通过统计欧洲21国自2000年来的疾病数据，呈现了筛查对结直肠癌发病和死亡的深远影响，尤其是长期筛查以及群体筛查（而非机会性筛查）的获益更为明显。

一、前言

根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）2020年数据，结直肠癌是全球第三大高发癌症，在中国更是新发病例第二多的癌种。然而，结直肠癌中有相当一部分是可以预防的，一项欧洲多国研究显示，近20%的结直肠癌病例可归因于各种不健康生活方式；另外，大多数结直肠癌的发展需要10-15年，这为早期检测、成功清除癌前病变和治疗早期癌症提供了机会。

目前已有多种筛查工具有潜力改善结直肠癌的发病率和死亡率。主要包括粪便潜血检查（其中应用最广泛的是粪便免疫化学测试[FIT]，优于传统的愈创木脂粪便潜血试验[gFOBT]）、乙状结肠镜检查和结肠镜检查。欧洲多国都有针对一般风险人群（主要是50-74岁人群）的结直肠癌筛查措施，但筛查计划的开展时间、筛查组织类型（机会性和群体性筛查）、一级筛查方法以及筛查率有着很大的不同。筛查策略和实施力度的差异，随着时间积累也会反映在疾病负担的不同发展趋势上。

二、目的

比较欧洲国家大肠癌发病率、死亡率和分期分布随时间的变化与大肠癌筛查实施的关系。

三、研究方法

从21个欧洲国家收集了2000年以来(大多数国家到2016年)诊断的近310万结直肠癌患者的数据，并用于分析年龄标准化结直肠癌发病率和分期分布随时间的变化。使用世界卫生组织死亡率数据库分析了16个国家在同一时期的年龄标准化结直肠癌死亡率随时间的变化。计算结肠和直肠合并所有部位以及结肠近端、结肠远端和直肠亚部位的发病率。对发病率和死亡率的年平均百分比变化(AAPCs)进行了估计，并对相关模式进行了描述性分析。

四、研究结果

1、整体发病率变化

在长期普遍开展结肠镜检查和粪便检查、并且适宜人群中超过一半接受筛查的国家（如奥地利、捷克），结直肠癌的年龄标化发病率随时间推移明显下降，采用的是FIT或肠镜筛查。年均下降率在男性中从-1.6%到-2.5%不等，在女性中从-1.3%到-2.4%不等。相比之下，英国和芬兰也长期普遍开展筛查，但采用的是传统gFOBT，研究期间年龄标化发病率仍然保持平稳或有所上升（如上图A所示）。

在近年来才普遍开展筛查计划的国家中，在筛查计划启动前，年龄标化结直肠癌发病率一直保持稳定或呈上升趋势；而筛查计划启动后，结直肠癌年龄标化发病率上升趋势有所缓解。其中，在采用FIT群体性筛查且快速实现筛查高覆盖率（> 50%）的几个国家（比利时、丹麦、荷兰和斯洛文尼亚），年龄标化发病率起初有所增加，但随后就持续下降（如上图B所示）。

值得注意的是，近年来开展筛查的一些国家，初期发病率的增加似乎很大程度上是由早期结直肠癌的诊断增加所致，而不是过度诊断。长期筛查的国家中未观察到这种“早期升高”的趋势，可能是因为早期采用了机会性筛查（而非集中邀请）。

相反，在大多数没有大规模筛查计划的国家，结直肠癌的发病率稳定持续增加，年均增长率在男性中为0.3%~1.9%，在女性中为0.6%~1.1%（如上图所示）。

2、结直肠不同部位发病率变化

大多数开展大规模筛查计划的国家，筛查推动的变化基本体现在远端结肠和直肠部位的病变，以及处于适宜筛查年龄的人群中。对于大多数国家的近端结肠癌和非筛查年龄组（特别是≤49岁）人群，研究团队仍然观察到了发病率上升，或者即便有降幅，改善也更小。这与此前的证据相吻合：结肠镜检查对远端结直肠癌更有效。这主要是因为，近端结肠较易形成锯齿状癌前病变，这在FIT和结肠镜检查中较难被检测到，并且这些病变比常规腺瘤更容易演变为癌症。尽管近端和远端结直肠癌在生物学和致癌性方面存在差异，但新兴证据也提示，进行高质量结肠镜检查，以及一些创新技术有潜力降低近端结直肠癌发病率。另一方面，这也支持了近年来年轻人群中结直肠癌发病率有所增加的发现。在没有开展大规模筛查计划的国家，几乎所有三个部位以及所有年龄段的人群的结直肠癌发病率都保持稳定或上升。

3、死亡率变化

大多国家的结直肠癌年龄标化死亡率都有所下降，但降幅不同。总体而言，在长期开展筛查计划的国家中，结肠直肠癌死亡率的下降幅度最大。死亡率的普遍下降也体现了结直肠癌诊断和治疗的进步，比如更有效的疗法，外科技术和围手术期诊疗的改进。

4、结直肠癌分期变化

在较早开展筛查的国家中，捷克（采用FIT或结肠镜）和德国（采用结肠镜）的结直肠癌I期肿瘤占比小幅上升，IV期肿瘤占比小幅下降，在所有3个不同部位（近端结肠、远端结肠和直肠）都观察到了这种趋势。但在英格兰2013年采用乙状结肠镜进行筛查后，没有观察到明显变化。奥地利和芬兰缺乏详细分期数据，汇总分析未观察到实质性和持续性变化（如下图所示）。

对于近年来才开展筛查的国家，在开展基于FIT的群体筛查后，观察到I期结直肠癌占比有所增加，相似地，这种趋势也体现在了3个不同部位的发病模式上。而在没有开展大规模筛查计划的国家中，大多数地区的结直肠癌分期没有明显或持续的变化。

五、结论

研究结果表明：不同国家结直肠癌发病率、死亡率和分期趋势存在差异，这在很大程度上可能是因为结直肠癌筛查开展的程度不同。筛查对于减少结直肠癌负担做出了重大贡献，长期筛查以及群体筛查（而非机会性筛查）的获益更为明显。此外，如果能够改善近端结肠癌前病变的检测方法，那么将来有望通过筛查推动结直肠癌发病率和死亡率的更大幅度下降。