最新！百济神州PARP抑制剂1类创新药在中国获批
5月7日，中国国家药品监督管理局（NMPA）宣布通过优先审评审批程序附条件批准百济神州（苏州）生物科技有限公司申报的1类创新药帕米帕利胶囊（商品名：百汇泽）上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。据悉，这是百济神州在中国获批上市的第三款自主研发的抗癌新药。
帕米帕利的此次获批是基于一项帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的1/2临床试验的结果。共有113例既往接受过至少两项标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性 OC（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组该项试验的关键性2期部分，包括90例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者（队列1）和23例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者（队列2）。在21天治疗周期中，患者接受了帕米帕利每日两次口服用药、每次60mg的治疗。该试验主要终点为经IRC基于实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR）。
在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，百济神州首次公布了帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌患者的关键性2期临床试验数据。截至2020年2月2日，中位随访时间为12.2个月的结果表明：
队列1中，铂敏感卵巢癌患者的ORR达到64.6%，包括8例完全缓解（CR）以及45例部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）达95.1%，中位持续缓解时间（DoR）达14.5个月，中位无进展生存期（PFS）为15.2个月；
队列2中，铂耐药卵巢癌患者的ORR为31.6%，包括6例PR；DCR为94.7%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为6.2个月；
帕米帕利总体耐受，在铂敏感卵巢癌和铂耐药卵巢癌两个队列中的安全性一致，与其他PARP抑制剂相似。
公开信息显示，卵巢癌是中国女性常见癌症之一，超六成的卵巢癌患者在确诊时已为晚期。在卵巢癌患者中，九成以上患有上皮性卵巢癌，其中约70%的上皮性卵巢癌患者在接受一线疗法并获得完全缓解后，仍将出现复发性疾病。
PARP是细胞中一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。PARP抑制剂是首类利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。该类药物可通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。此外，它们还会阻碍核糖体的形成。PARP抑制剂已被证实可以有效治疗乳腺癌和卵巢癌。
帕米帕利是百济神州科学家在北京研发中心自主研发的一款在研PARP-1和PARP-2抑制剂。它通过抑制肿瘤细胞DNA单链损伤的修复和同源重组修复缺陷，对肿瘤细胞起到合成致死的作用，尤其对携带BRCA基因突变的DNA修复缺陷型肿瘤细胞敏感度高。帕米帕利胶囊上市为复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者提供了新的治疗选择。目前，帕米帕利正作为单一疗法或与其他药物联用治疗多种恶性实体瘤进行全球临床开发，涉及前列腺癌、乳腺癌、胃癌、输卵管癌、原发性腹膜癌等多种癌症。
卵巢癌的发病率和死亡率在我国女性常见癌症中分别排名第十和第九，2020年我国卵巢癌患者新增6万例，死亡4万例。由于缺乏有效的早筛手段，超过七成卵巢癌患者在确诊时已为晚期，约22%的卵巢癌患者携带BRCA1/2突变。手术和术后的铂类药物化疗是目前卵巢癌的主要治疗手段，但卵巢癌极易复发，在经过手术和化疗的初次治疗后，患者3年复发率达70%左右。铂敏感复发的患者仍有机会采用含铂化疗的方案进行治疗，但多次复发后，患者每次治疗后到复发的间隔时间会越来越短，对铂类药物的敏感性也会越来越差，最终发展成为铂耐药复发。而铂耐药复发的患者，通常只能选用非铂类药物进行化疗，治疗效果往往不太理想。
研究结果显示，帕米帕利对铂敏感和铂耐药卵巢癌都显示出良好的临床受益，其获批对国内卵巢癌患者具有重要意义。目前，全球已经批准了5款PARP抑制剂，即阿斯利康/默沙东的奥拉帕利（Olaparib，Lynparza）、Clovis公司的芦卡帕利（Rucaparib，Rubraca）、Tesaro/GSK/再鼎医药的尼拉帕利（Niraparib，Zejula）、辉瑞的他拉唑帕利（Talazoparib，Talzenna）和恒瑞医药的氟唑帕利，其中奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利已在国内获批。
奥拉帕利是全球批准的首款PARP抑制剂，目前已被批准用于治疗卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌，且在卵巢癌治疗上从最初的三线或三线以上疗法扩大到一线维持治疗，从BCRA突变扩大至HRD阳性人群。在国内，奥拉帕利仅被批准用于治疗卵巢癌，适应症从最初的铂敏感复发卵巢癌的维持治疗扩大至BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治。据公司财报，奥拉帕利是销售额逐年攀升，2020年销售额高达25.01亿美元。
鲁卡帕利是美国批准的的第二款PARP抑制剂，也是首个被批准用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂，作用靶点包括PARP1、PARP2、PARP3，获批的适应症包括卵巢癌和前列腺癌。不过鲁卡帕利市场表现一般，年销售额还没突破2亿美元。
尼拉帕利由Tesaro公司研制，2016年再鼎医药与Tesaro公司达成许可协议，获得该药在中国大陆、中国香港、中国澳门的权利，2018年12月葛兰素史克收购Tesaro获得该药。目前，该药获批的适应症包括：（1）用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。（2）用于既往已接受3种或3种以上化疗方案且其癌症与以下2种情况之一定义的同源重组缺陷（HRD）阳性状态相关的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗：（a）有害或疑似有害BRCA突变；（b）基因组不稳定（GIS）并且对最后一次含铂化疗表现应答后病情进展6个月以上。该药虽然较鲁卡帕利获批晚，但销售额却高于鲁卡帕利。
他拉唑帕利是全球批准的第四款PARP抑制剂，被批准用于治疗存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者。
氟唑帕利是目前获批的唯一一款国产原研PARP抑制剂，2020年12月在国内被批准治疗既往接受过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌。
上述5款PARP抑制剂，鲁卡帕利和他唑拉帕利每日口服一次，另外三款每日口服两次。据公司财报，全球PARP抑制剂的市场规模也不断扩张，从2015年的0.94亿美元增加至2020年的31.35亿美元（不包括他唑拉帕利）。据弗若斯特沙利文报告，未来全球PARP抑制剂市场仍不断扩张，预计至2030年将突破123亿美元，而我国PARP抑制剂市场规模也将达44亿元。
祝贺帕米帕利在中国获批上市，希望这款创新药早日造福晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者！
参考资料:
[1] 国家药监局附条件批准帕米帕利胶囊上市. Retrieved 2021-05-07, from https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210507094042167.html
[2]国内PARP抑制剂三足鼎立局面将被打破，百济神州帕米帕利获批在即. Retrieved 2021-05-05, from https://mp.weixin.qq.com/s/eb3BB2wujf0NJWnRd8cIOw
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