“癌症之王”新希望：MD安德森专家发现胰腺癌治疗新靶点

作者：好医友

随着医学的进步，近年来胰腺癌的疗法越来越多，但它却始终没能摘下“癌王”的帽子。

不过，好医友医疗网肿瘤精准医疗专家迈克尔·卡斯特罗博士(曾多年获评“美国顶级医生”)认为，挑战“癌王”并非不可能!各类精准医疗新研究，让我们看到新的曙光。

最近，MD安德森癌症中心研究团队发现：胰腺癌中最常见的两种基因突变KRAS和p53，可通过CREB1蛋白相互作用，促进肿瘤生长和转移。在临床前模型中，通过阻断CREB1有效减少了转移。这表明，CREB1有望作为胰腺癌的一个重要的新治疗靶点。

这项新研究发表在美国癌症协会旗下《癌症探索》杂志，并在美国癌症研究协会(AACR)2021虚拟年会公布。

“这是首个揭示这两种主要致癌基因如何共同促进肿瘤生长和转移的研究。”MD安德森癌症中心肿瘤外科和遗传学助理教授迈克尔·金博士说，KRAS突变的下游信号直接促进p53突变的活性。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，还揭示了这些突变蛋白下游激活的巨大转录网络。

在所有人类癌症中，KRAS突变和TP53是最常见的两种突变基因，它们在大约70%的胰腺癌患者中共存。KRAS突变在95%的胰腺癌中，会导致细胞增殖失控，并激活下游信号通路，促进癌症生长、转移。TP53是常见的抑癌基因，在人体DNA修复系统中起着主要调控作用，而TP53突变会导致其抑癌功能丧失，刺激肿瘤生长、转移。

不幸的是，现有靶向疗法尚无法阻断胰腺癌中普遍存在的KRAS和p53突变(KRAS靶向药今年有望获批)。因此，有必要在这些蛋白质的下游通路寻找共同的替代治疗靶点，从而为胰腺癌提供更有效的治疗方案。

为了解KRAS和p53突变是如何相互作用的，研究团队使用一种新的胰腺癌小鼠模型，该模型在肿瘤细胞中特异性表达KRAS和p53突变，并使肿瘤微环境保持不变。

在该模型中，研究团队观察到的转移性病灶是p53基因敲除时的两倍多，这表明两种突变蛋白共同作用显著增加了转移风险。通过进一步的研究，它们发现KRAS突变会激活一种转录因子CREB1，然后直接与p53突变相互作用，促进数百个基因的异常表达。这种激活导致FOXA1表达增加，反过来又产生了一系列新的作用，导致Wnt/β-连环蛋白通路的活性增加。这两种通路都促进了癌症转移。

在该模型中，使用一种小分子药物靶向CREB1，可使得CREB1的表达减少，FOXA1、β-连环蛋白和相关靶基因引起的转移都减少了。这些发现表明，靶向CREB1有望作为阻断KRAS和p53突变胰腺癌转移的可行方法。

CREB1有望作为一个改善胰腺癌患者预后的重要治疗靶点。除胰腺癌外，它还有望用于其他癌种。

未来，研究人员希望探索在p53突变下游起作用的其他重要靶点，这些靶点可能会影响癌细胞或周围的肿瘤微环境。而这些有助于开发更多的新疗法或联合治疗方案，以更好地治疗胰腺癌。

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