放疗可增敏PD1提高癌症治愈率：十大细节需重视
2014年下半年，O药和K药相继在国外上市以来，PD-1抗体和PD-L1抗体已经席卷全球、覆盖十几种主流癌症，成为中晚期实体瘤患者治疗过程中不可或缺的组成部分。尤其是，2018年下半年，PD1在国内上市，并且在那一年的年底获得诺贝尔医学奖，中国的肿瘤患者也开始陆陆续续大规模接受PD1免疫治疗。
然而，单药PD-1抗体治疗绝大多数实体瘤，有效率偏低（徘徊在15%-20%之间）、部分曾经起效的患者经过一段时间后也会出现耐药，因此亟需研发更多的组合疗法，进一步提高治疗的有效率以及克服药物耐药。截至目前，PD-1抗体联合化疗、PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经相继在几大癌症中上市，作为晚期患者的首选治疗。
此外，2017年随着PACIFIC研究的成功，让3期不可手术的非小细胞肺癌的标准治疗，从原来的放化疗演变成了放化疗联合PD-L1抗体；PD-L1抗体的加入，让中晚期肺癌的中位生存期从两年半左右提高到了4年左右，临床治愈率从30%提高到了45%左右——PACIFIC研究的成功，首次间接证明了放疗联合免疫治疗的优势，并在学术界掀起了放疗增敏PD-1抗体/PD-L1抗体的研究热潮。经过5-10年的研究，目前关于放疗增敏PD1，已经摸索出一些成功的经验，同时也已经总结出一些教训，本文分享其中最重要的10大细节，以飨读者。
1. 放疗为什么能增敏PD1?
放疗和化疗一样，对免疫系统而言是一把双刃剑。从正面角度分析，放疗会杀灭癌细胞，促进癌细胞里异常的蛋白质释放出来，被免疫系统所发现，从而刺激免疫系统对肿瘤组织发起攻击；但是，另一个方面，放疗本身也会误伤一部分淋巴细胞，导致淋巴细胞的数量一过性的减少，从而削弱抗癌的有生力量。因此，从这个简单的辩证思维来看，放疗运用的好，的确有可能可以增加PD1的敏感性，但运用不好可能适得其反。截至目前，已经有越来越多的研究显示：放疗期间，外周血中淋巴细胞的数量最低值，与包括肺癌在内的多种癌症的生存期密切相关。
2. 什么样的放疗分割方式最好？
广义上讲，放疗分割方式可以分为两大类：传统的做法是每天2Gy左右，每周周一到周五各做一次，周末两天休息，一般连续做5-6周左右；另外一种做法，叫做大分割放疗，顾名思义，就是把一大块肉切割的时候每一块都割的大一点，块数下降，但是肉的总分量不变，比如每天做一次放疗，但是每次放疗的剂量远大于2Gy，比如8Gy、10Gy、12.5Gy甚至20Gy左右，那么总的照射次数肯定大幅度减少。越来越多的证据显示：相比于传统的分割方式（小火慢炖），大分割放疗可以更好的增加PD-1抗体的敏感性。
给大家列举一个证据：不久前，山东省肿瘤医院的陈大卫副教授和他在美国的导师（MD安德森癌症中心的JamesWelsh教授）一起做了有趣的研究，把2项在晚期非小细胞肺癌中进行的探索放疗增敏PD-1抗体的临床试验进行了汇总分析。148名晚期肺癌患者，76名患者单独接受PD-1抗体K药治疗，另外72名患者接受K药联合放疗，结果显示：放疗的加入，明显提高了K药治疗的有效率（19.7%提高到了41.7%）、延长了生存期（8.7个月延长到了19.2个月）——有效率和中位总生存期都翻倍了，鼓舞人心。不过，这里面还有一个细节，如果把放疗进一步区分为大分割放疗和常规放疗，结果发现，只有大分隔放疗可以明显增敏PD-1抗体。
3. 什么样的放疗剂量最好？
既然上文提到大分割放疗相比于常规放疗，增敏效果更好。那么单次剂量多大，疗效最好呢？这个问题，截至目前，尚无肯定的答案。但是，大量动物试验以及部分临床研究提示，单次剂量6-12Gy，尤其是8Gy一次，是目前应用最多的剂量。
4. 放疗和pd1的时间间隔如何安排？
上文提到PACIFIC研究是一项在3期肺癌中具有改写指南、显著提高治愈率的创举，在这项研究的亚组分析中，我们可以发现：相比于那些放疗结束后间隔较长时间（2-4周以后）才开始用上PD-L1抗体的病人，那些在放疗结束2-4周内就用上PD-L1抗体的病人，疗效似乎更好。
因此，目前大多数专家认为：如果放疗结束后，不良反应并不大，那么可以在放疗结束后的2-4周内就联合上PD-1抗体或者PD-L1抗体；甚至，截至目前已经有不少临床试验探索放疗的同时，同步给PD-1抗体或者PD-L1抗体，初步的数据显示，这样的同步使用，在肺癌等实体瘤中，似乎是安全的，至于是否比间隔数周再联合，疗效更好，尚未有最终的答案。
5. 放疗的部位如何选择？
目前小规模经验发现：选择肺转移、淋巴结转移等病灶进行大分隔放疗，增敏效果较好；选择肝转移、纯粹的骨转移（不合并软组织肿块的骨转移）进行放疗，似乎增敏效果较差。
6. 是否需要对全身全部病灶都进行放疗？
如果是一个寡转移患者，有条件对全身仅有的少数几个病灶（一般是3-5个以内）全部进行大分割放疗，那么鼓励对全部病灶进行放疗。
如果是一个全身多发病灶的晚期癌症患者，一般是挑选其中的1-2个主要的病灶进行大分割放疗，然后联合PD-1抗体治疗。不过，近年来以MD安德森癌症中心的JamesWelsh教授和华西医院的卢铀教授为代表的部分专家，正在倡导一种全新的治疗手段，那就是：1-2个主要的病灶进行根治性的大分割放疗，其余次要病灶进行低剂量的放疗（对病灶进行一定程度的预热，有利于抗癌反应更好的发生），然后再联合PD-1抗体。这样一种“大剂量放疗攻打主要病灶+低剂量放疗预热次要病灶+PD-1抗体”的三联治疗，在小样本IHC-001研究中，14例疗效可评价的患者，有效率接近80%（单药PD-1抗体有效率只有不到20%）。
7. 不同的癌种，放疗增敏PD1，疗效是否一样？
不同的癌症，其肿瘤组织中免疫细胞的数量、组成各不相同，同时得病的原因也千差万别；因此，一种癌症中摸索出来的规律，很可能不能100%照搬到其他癌种里。一个很明显的例子就是，截至目前，单药PD-1抗体治疗胰腺癌几乎是无效的，而单药PD-1抗体治疗经典型霍奇金淋巴瘤有效率可以达到70%以上。同时，上文提到大分割放疗联合K药治疗肺癌，可以让有效率和中位总生存期翻倍；但是同样的设计，在头颈部鳞癌患者中，却是失败的。
8. PD-1抗体和PD-L1抗体，是否有区别？
目前，尚无头对头比较PD-1抗体和PD-L1抗体，疗效及副作用的临床试验；但从一系列荟萃分析中可以看出一个趋势，PD-1抗体的疗效有可能略好一点点，PD-L1抗体的安全性，尤其是和放疗联合使用以后，肺炎、肠炎等免疫性炎症的发生率更低一点点。
9. 不同的放疗设备/机器，是否有区别？
截至目前，尚无相关研究比较普通的光子放疗，所谓的伽马刀、Tomo刀、射波刀，以及质子重离子放疗，在增敏PD-1抗体上，是否有本质差异。目前的观点，认为只要是合适的大分割设计，放疗的机器选择对疗效的影响，可能并不大。
10. 国内目前哪里可以做放疗增敏PD1？
截止目前，国内几大顶尖的癌症中心，比如医科院肿瘤医院（北京）、复旦肿瘤医院（上海）、中山大学肿瘤防治中心（广州）、华西肿瘤中心（成都）都有放疗联合PD-1抗体的临床试验，在肺癌、肠癌等诸多实体瘤中在进行探索，部分临床试验还可以提供免费的药物。
参考文献
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2. Sean McBride, Eric Sherman, C JillianTsai, et al. Randomized Phase II Trialof Nivolumab With Stereotactic Body Radiotherapy Versus Nivolumab Alone inMetastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. JClin Oncol 2021 Jan 1;39(1):30-37.
3. M Zahidunnabi Dewan, Ashley E Galloway,Noriko Kawashima, et al. Fractionated but not single-dose radiotherapy inducesan immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody. ClinCancer Res. 2009; 15(17): 5379–5388