非小细胞肺癌一线治疗新靶向药阿雷替尼，将取代克唑替尼

在非小细胞肺癌的靶向治疗中，ALK 基因一直处于比较重要的地位，《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》和《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》都推荐含腺癌成分的非小细胞肺癌（NSCLC）患者常规进行 ALK 基因检测。

ALK 抑制剂：三国鼎立局面确立

携带 ALK 基因融合的非小细胞肺癌患者可以从 ALK 抑制剂中获益，克唑替尼自 2011 年在美国上市后，一直居于 ALK 基因融合阳性非小细胞肺癌一线治疗的霸主地位。二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼终于在 2017 年相继成功突围 ALK 阳性非小细胞肺癌一线治疗的领地，彻底改变了当前 ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗格局，也带给我们新的思考。

在 6 月 22 日更新的《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（2017.V7）版本中，正式确立阿雷替尼为 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的地位（1 级推荐），而且推荐顺序居然排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。

阿雷替尼、克唑替尼、色瑞替尼，谁将更胜一筹？我们且来回顾一下历史重要事件。

阿雷替尼：后来者居上

克唑替尼分别于 2011 年、2013 年通过 FDA 和 CFDA 批准，用于 ALK 基因融合阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。PROFILE1014 研究共纳入 343 例 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者，其中分别接受克唑替尼治疗和一线化疗（顺铂 / 卡铂联合培美曲塞）。相比于一线化疗组，克唑替尼组同样显示了较长的无进展生存期 PFS（10.9 个月对比 7.0 个月）和较高的药物缓解率（RR）（74% 对比 45%）。

色瑞替尼于 2014 年被 FDA 批准，用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。2017 年 5 月底，FDA 批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。FDA 的快速审批是基于 Ⅲ 期 ASCEND-4 临床研究的结果，该研究表明未接受过其他治疗的病人接受色瑞替尼治疗后的中位 PFS 为 16.6 个月，而接受化疗的病人的中位 PFS 仅为 8.1 个月。色瑞替尼组的药物缓解率为 73%，高于化疗组的 27%。《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（2017.V5) 开始推荐色瑞替尼作为 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗（证据等级 1）。

阿雷替尼首先于 2014 年在日本上市，用于 ALK 阳性的的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。在 2015 年年底，阿雷替尼被 FDA 批准用于既往接受克唑替尼后病情进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者的治疗。在 2017 年 ASCO 会议上，阿雷替尼闪耀登场，大放光彩，与克唑替尼一线治疗的头对头的比较研究中，全面碾压了克唑替尼。《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南》（2017.V7）版本，正式确立阿雷替尼为 ALK 阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的地位（证据等级 1），后来者居上。

一、二、三代 ALK 抑制剂现状

尽管大多数患者最初受益于克唑替尼，但肿瘤通常在治疗后 1 年内再次进展。目前较为明确的耐药机制主要分为 2 大类：一是 ALK 本身的变化，ALK 基因扩增或者 ALK 激酶结构域的继发耐药位点；二是旁路途径的激活，包括其他受体酪氨酸激酶的通路或细胞下游的信号通路。

此外血脑屏障的存在是不是克唑替尼的原发性耐药机制一直备受关注，约有 50% 的患者在接受克唑替尼治疗期间会发生中枢神经系统进展。二代或者三代 ALK 抑制一直在这些方面进行升级和改善。

不同 ALK 抑制剂一线治疗疗效对比

我们期待着新一代的 ALK 抑制剂可以为患者带来更好的治疗效果，也感谢药物开发者的智慧为生命带来新的希望。