饿死癌细胞：李华教授等在靶向糖酵解的新型抗肿瘤药物研究中取得一系列进展

近日，结构药理学与药物化学实验室在国际著名药理学杂志Pharmacological Research（即时IF=7.414）上发表了题为《Novelselective hexokinase 2 inhibitor Benitrobenrazide blocks cancer cells growth bytargeting glycolysis》(doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105367)的文章，华中科技大学郑梦竹博士后和吴灿荣博士为文章共同第一作者，陈丽霞教授、李华教授为论文的共同通讯作者。

葡萄糖代谢加速是癌细胞的一个共同特征。己糖激酶2(HK2)催化不可逆的糖酵解途径的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，在葡萄糖进入糖酵解和戊糖磷酸途径(PPP)中起重要作用。现有研究表明，HK2在大多数人类癌症中过度表达，在肿瘤发生和发展中具有重要作用。HK2被抑制的癌细胞中，葡萄糖衍生的核苷酸和谷氨酰胺衍生的碳利用都受到抑制，HK2是癌细胞产生能量、合成自身所需物质的代谢所必需的。因此，HK2已成为一个重要的癌症治疗靶点。

BNBZ通过靶向HK2抑制SW1990细胞的糖酵解

实验室前期通过虚拟筛选方法，从2924个FDA批准的小分子药物中发现抗帕金森综合症药物苄丝肼是一个有效的HK2抑制剂，并显示出较好的体内外抗癌活性，成果已经发表在BMC旗下的实验和临床癌症研究杂志（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research,生物通报道，即时IF=10.758）上。在此基础上，研究组进一步筛选了600多万个分子的ZINC先导化合物数据库，鉴定出3个活性较好的先导化合物，发现它们和苄丝肼有结构上的相似性。在详细分析了它们的配体-蛋白质结合模式后，设计合成了一系列新的HK2抑制剂，其中苯甲酰肼对位的硝基取代显著提高了化合物对HK2的抑制作用，得到了活性最好的化合物Benitrobenrazide (BNBZ)。BNBZ直接靶向HK2，可显著抑制肿瘤细胞的增殖，是一种新型的有效HK2抑制剂。该研究成果2020初发表在杂志Bioorganic Chemistry（https://doi.org/10.1016/j.bjoorg.2020.103609,即时IF=5.13）

BNBZ显著抑制异种移植小鼠模型的肿瘤生长

在最近的研究中，研究人员对具有纳摩尔级别（nM）抑制效力的选择性HK2抑制剂BNBZ进行了进一步深入研究，发现BNBZ在体外能直接结合HK2来诱导细胞凋亡，从而抑制HK2过表达的癌细胞增殖、并促进活性氧的产生。同时，BNBZ还通过靶向HK2抑制胰腺癌细胞SW1990的糖酵解，如果抑制或敲除SW1990细胞中的HK2表达可降低其对BNBZ的敏感性。此外，在胰腺癌SW1990和结直肠癌SW480异种移植模型中，BNBZ口服给药能有效抑制肿瘤的生长。

综上所述，BNBZ通过直接靶向HK2而在体内外对癌细胞的糖酵解和增殖产生明显的抑制作用，表现出良好的抗肿瘤活性，且在初步评价中暂未发现明显毒性作用，具有高效、低毒、选择性好等特点，是一种优良的候选化合物和模板化合物，是目前最理想的HK2抑制剂，有望成为治疗HK2过表达癌症的新型候选药物，推动靶向癌症能量代谢的治疗。

李华教授课题组招收博士后和调剂研究生

课题组研究方向包括：人与动物共患传染病治疗药物的发现、基于化-学生物学的中药及天然产物作用靶点和机制研究、重大疾病的结构生物学研究、基于结构的药物发现、创新药物分子设计与合成、小分子靶向降解技术（Protac）。

华中科技大学同济药学院课题组：招收药理学、结构生物学、分子生物学、计算化学以及有机合成化学方向的博士后若干名（长期有效)。

工资及基本福利待遇按华中科技大学专职科研人员的有关规定执行，进站工作期间可申请博士后公寓，子女可入学入托医学院附属学校（幼儿园至初中）。此外，课题组将根据工作期间的业绩情况给予相应的薪酬津贴。合计年薪分档为28-30万（特别资助）、22-24万（优先资助）、18-20万（一般资助），协助申请博新计划（年薪30万+）、中国博士后基金和国家自然科学基金等（已有在站博士后同时获得博士后基金一般资助、特别资助和国自然青年基金），认定为助理研究员职称，两年后按成果可开始申报讲师、副教授职称留校。

有意应聘者，请将个人简历（包括研究经历）发送至：[email protected] ，邮件主题为“应聘博士后”。

另外李华教授在沈阳药科大学无涯创新学院的课题组今年招收调剂的研究生，招收专业：药理学（专业硕士）、天然药物化学（学术＋专业硕士）、中药化学（专业硕士），联系调剂请发信[email protected] 或 [email protected]

更多信息详见课题组网页：http://www.structuralpharmacology.org/