新疗法层出不穷，我们离攻克癌症还有多远？

◎ 科技日报记者 张佳星

六零后看《血疑》，八零后看《蓝色生死恋》……这些“泪目”电视剧，让癌症特别是血癌的可怕家喻户晓。

换血、绝症、疼痛万分、生离死别……无奈的承受什么时候是个头？

“1960年费城染色体的发现，让全世界获得了第一个肿瘤的特异性靶点，才有了现在的靶向治疗。”1月29日，在首届中国血液学科发展大会血液肿瘤专题论坛上，哈尔滨血液病肿瘤研究所教授马军梳理了人类对抗肿瘤的新手段，包括大分子抗体、小分子抑制剂、免疫治疗、基因治疗、肿瘤疫苗等。

“治疗手段的进展非常快！”马军表示，尤其近二十年来，从20世纪初到现在，人类已经有了非常多的办法，可以使一些不可治愈的癌症变成一个需要持续管理的慢性疾病。

依靠层出不穷的新疗法，种类繁多的癌症正逐步从绝症走向慢病，甚至也出现了不少根除的特例。攻克癌症的“明日之星”正在离我们越来越近！

瞄准，呼唤原创靶点

早期的癌症治疗手段，被形容为“三板斧”：手术、化疗、放疗。

一个是因为这“三板斧”对一些病例确实有相当的效果，但招数施展完之后，医生们也确实会像“程咬金”一样，没了下招。

“三板斧”虽然也瞄了准，但是却十分不精细。化疗、放疗经常会误杀体内的正常细胞，所谓“伤敌一千自损八百”。

对付肿瘤，需要更精进的手段。如果能瞄准，那无疑是疗法的“进阶”。

“靶向治疗中最成功的治疗药物就是三氧化二砷（砒霜的主要成分）治疗急性早幼粒细胞白血病。” 马军说，之所以能够达到92%的自愈率，因为它有明确的靶点。”

最成功并非虚言。据报道，上世纪90年代初《新英格兰杂志》就登出了“神奇的砒霜”一文，也就是“神奇的三氧化二砷”这篇文章，后来三氧化二砷的研究结果在《自然》《血液》等知名期刊上都有刊登，轰动了世界。

2016年，美国血液学会将欧尼斯特·博特勒奖授予我国原卫生部部长陈竺。陈竺教授团队应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)对急性早幼粒细胞白血病进行联合靶向治疗，使得这一疾病的五年无病生存率跃升至90%以上，达到基本“治愈”标准。同时，从分子机制上揭示了ATRA和砷剂是如何分别作用于急性早幼粒细胞白血病致病分子，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗的目的。

从疗效而言，马军团队1973年治疗的第一个病人，2016年仍然健在，而且没有影响他的寿命。

砒霜治癌症却不是各种癌症“通吃”的。为什么只对急性早幼粒管用，而对慢粒却治愈不了？马军解释，是因为它的作用位点正好是前者的致病蛋白，三氧化二砷正好作用于该蛋白质，蛋白的活性被下调，当下调到0的时候，疾病就不复发了，所以用三氧化二砷治疗的病人复发率只有15%左右。

从另一角度而言，靶向之所以在治疗癌症的过程中非常重要，不仅因为找对了“靶子”避免误伤，还因为它无论从治愈率还是复发率来讲都给出了非常优秀的表现。

找到致病机理，便能找到靶子。揭示疾病机理的基础研究至关重要。

原创靶点从哪里来？基础研究。

随着单细胞技术的发展和普及，科学家们有了更厉害的手段，能从追踪肿瘤细胞从起源到“黑化”的每一个状态。

究竟哪个基因是压垮正常细胞使其“黑化”为肿瘤的最后一根稻草？不断有科研团队在癌细胞解码工作中贡献力量，未来，随着生物信息技术和高算力计算设备的发展，人类或许能对每类肿瘤“从哪里来、到何处去”的故事了如指掌。

分型，从更科学的角度看癌症

一直以来，人们习惯用癌细胞出现的位置来定义一个癌症，例如胃癌、肺癌、肝癌……就像称呼一个人是山东人、北京人、福建人……

很明显，这样的定义无法体现一个癌症的“脾气秉性”。《细胞》杂志曾刊登美国癌症基因组图谱(TCGA)研究显示，通过对33种癌症类型、1万多种肿瘤病例进行研究，发现一些不同器官上的癌症具有很强的分子相似性，而有的癌症虽然发生在同一器官，但却拥有完全不同的分子亚型。

那么分子亚型到底怎么分？打个不恰当地比方，就像根据星座、心理测试等更直接的证据来划分癌细胞。

在1月30日揭晓的中国血液学2020年度十大研究进展中，上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所国家转化医学中心（上海）赵维莅课题组首次提出基于分子遗传学异常、表达谱特征、细胞来源、EB病毒潜伏感染类型及病毒基因表达谱为中国最常见的T细胞淋巴瘤给出三种不同分子亚型。

越正确的分型，意味着人类终于可以对癌症说：我算认识你了。

那么对于患有此类亚型癌症病例的诊断、预后评估、靶向治疗等都能够精准施策。因为即便是治愈了美国前总统卡特癌症的明星疗法PD1在施用于其他患者时，也可能完全无效。

并不是所有的肿瘤患者都适用于某一种免疫疗法。“有文章甚至报告了超进展病例，患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的治疗后，肿瘤发生了非同寻常的快速恶化。” 北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，要甄别哪些患者能够获益、哪些患者可能受损，需要有效的生物标志物。

国家蛋白质科学中心教授秦钧团队联合沈琳团队2012年起就通过开始大规模胃癌样品分析，给弥漫型胃癌“画像”。他们从2451例胃癌样品中筛选出满足研究要求的83例癌和配对的癌旁组织样本，将弥漫型胃癌分为3个与生存、预后和化疗敏感性密切相关的分子亚型。

三种“画像”的弥漫型胃癌患者，就像三种不同的“人格”，在术后化疗效果和生存时间长短上有明显差异。“这项研究通过蛋白质组的高精度分辨，发现了与预后相关的分子分型。下一步针对不同类型的弥漫型胃癌，或者其他类型的肿瘤，我们就可以尝试做精准的诊断和治疗。”秦钧说。

多变、演化、遁逃……

应对狡猾的癌细胞，需要更多新手段

事实上，并非所有的癌症细胞都有“阿喀琉斯之踵”，只对一个致病基因或者蛋白下手就能治愈，往往需要那么一点幸运。

“要想攻破癌症非常难，因为它是多原因发病。”马军解释，“比如有去甲基化，有克隆数的变化，有核蛋白的变化……变化非常之多，令人难以找准攻击点。而砒霜之所以能治愈急性早幼粒细胞白血病，因为它只有一个变化。

除了发病的多原因，复发和耐药是癌症治疗的最大难题。一旦患者发生了复发，就需要选择更新的治疗方案。

有些肿瘤在药物的压力下会变化、遁逃，耐药的分支疯狂生长出来，会再次攻破好不容易建立起来的免疫防线。

为了了解癌细胞的复发机理，中国医学科学院血液学研究所建立了大队列研究平台，开启了大数据的梳理和追踪，希望追踪患者体内肿瘤变化，寻找到肿瘤细胞演变的机制。

“我们对于多发性骨髓瘤的诊疗已经取得了非常大的进步，患者生存时间从2—3年延长到6—7年，但它仍然是难以治愈的。” 中国医学科学院血液学研究所为教授安刚说，不能治愈有两个原因：肿瘤细胞本身往往会发生克隆的演变，自己筛选出一些耐药的克隆，致使药物无法把所有的肿瘤全部都杀死；此外肿瘤细胞周围会形成一圈保护它的环境，所以说克隆演变和免疫微环境是多发性骨髓瘤难以治愈的根本原因。

然而，如果把多发性骨髓瘤细胞拿到体外培养，却很难存活。它在人体内是“打不死的小强”，在体外却是“扶不起的阿斗”，这表明它高度依赖微环境。

目前也有很多新疗法的探索通过改变肿瘤细胞的微环境达到“四面楚歌”的效果加速癌细胞的死亡。例如在进行CAR-T细胞疗法时，让T细胞带着导航找到肿瘤细胞，释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还可以辅助施用干扰素等小分子物质，达成更好的疗效。

1月11日，来自国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院肿瘤医院等机构的研究者们在《癌症细胞》（Cancer Cell）杂志上发表了一篇关于实体瘤基因和细胞治疗的综述性文章，文中数据显示，从2010年1月1日至2019年12月31日，全球共开展了491项涉及178种细胞和基因治疗的临床试验。尽管目前大多数细胞和基因治疗还没能完成I期或II期临床试验，仍有很多需要完善的地方，但业界也已在开发包括设计更好的的CAR、利用其它因子来促进抗肿瘤疗效等策略来解决这些问题。

审核：王小龙

终审：冷文生