2021癌症精准治疗时代的双免疫疗法，“强强联手”走上巅峰
纵观2020一整年的免疫治疗发展，我们可以发现，双免疫联合的治疗方案正逐渐成为免疫治疗的重要研究方向。越来越多的组合在这一年内公开了全新的研究成果，让人目不暇接。
已经获得了FDA批准、2021年NCCN指南推荐，并在众多癌种的治疗当中“大放异彩”的O+Y（纳武单抗+伊匹木单抗）组合疗法的成功成为了“先驱”，为其它组合疗法的发展指明了方向。
在2020年中，各大免疫治疗药物都在寻找着一名合适的“搭档”，力求通过联合治疗将疗效再提高一个台阶。但如何选择“搭档”、选择哪一位“搭档”，仍然是一道难题。
派姆单抗与伊匹木单抗（K+Y）的联手并没有展现出预想的效果，但在与另一款CTLA-4抑制剂Quavonlimab的联合中却似乎看到了希望；T药阿特珠单抗选择的“搭档”是一款新靶点的新药，已经在小型试验中取得了一定的效果。
值此2021即将到来之际，基因药物汇为大家盘点了这些“将免疫的力量发挥到极致”的双免疫联合方案，期待明年可以有更多研究成果公开。
PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab，OPDIVO，“O”药）与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Iipilimumab，Yervoy，“Y”药）的双免疫治疗组合，是首个也是目前唯一一个获得FDA批准的双免疫疗法。
从问世至今，O+Y组合已经获准用于6类癌症，包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤；在胃及胃食管交界处癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多个癌种的临床试验中，O+Y也展现出了良好的潜力，取得了一定的疗效。
最新公开的Ⅲ期CheckMate 227研究结果显示，在PD-L1≥1%的非小细胞肺癌患者中，接受O+Y双免疫疗法治疗的患者中位总生存期为17.1个月，接受化疗的患者中位总生存期仅为14.9个月。在总生存率方面，接受O+Y治疗的患者3年生存率为33%，接受化疗的患者仅为22%。
O+Y的成功，为PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的“联手”奠定了基础。越来越多的研究者开始尝试为其它PD-1抑制剂寻找合适的联合用药方案。
当然，这种联合用药方案，在带来了更好的疗效的同时，也带来了较大的副作用。通常情况下，双免疫联合治疗方案的不良反应发生率会高于单用PD-1抑制剂或单用CTLA-4抑制剂。尤其是在三级或更高级副作用方面，发生率较高。
O+Y的成功，证实了Y药（伊匹木单抗）是PD-1抑制剂的良好补充，因此同为PD-1抑制剂的派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）也进行了相同的尝试。
2020年11月11日，评审委员会遗憾地宣布，由于不良事件、尤其是3级至5级的严重不良事件发生率过高，患者终止治疗或死亡的比例更高，且中期数据分析表明联合方案并不能使患者的总生存期或无进展生存期延长，因此KEYNOTE-598试验被终止。
派姆单抗单一治疗转移性非小细胞肺癌的疗效，比起K+Y联合方案的效果更好。
通过这次失败，我们再一次地意识到，在这个癌症精准治疗的时代，每一种药物都有其独特之处，相互之间很难替代。即使是同一种类型的药物，与同种药物组合，也可能得到完全不同的结局。
Quavonlimab（MK-1308）是一款新型CTLA-4抑制剂，由派姆单抗的研发公司默克公司研发。同样是在2020年11月，研发公司公布了派姆单抗与Quavonlimab联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。
不论PD-L1表达水平如何，接受低频率小剂量（6周一次25 mg）Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为37.5%，中位无进展生存期7.8个月，中位总生存期18.1个月；接受高频率小剂量（3周一次25 mg）Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为40%，中位无进展生存期6.0个月，中位总生存期18.1个月。
接受低频率高剂量（6周一次75 mg）Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为27.5%，中位无进展生存期6.0个月，中位总生存期17.1个月；接受高频率高剂量（3周一次75 mg）Quavonlimab+派姆单抗治疗的患者整体缓解率为35.7%，中位无进展生存期3.4个月，中位总生存期13.7个月。
在Y药（伊匹木单抗）失败的时候，Quavonlimab的出现以及初步成功仿佛一位“继位者”的开场致辞，又一次向我们证实了，想要跟上这个精准治疗时代，就必须能够找到真正“精准”的方案。
和转变了思路之后的K药一样，I药（得瓦鲁单抗，Durvalumab，Imfinzi）同样选择了一位“新帮手”，Tremelimumab（原名Ticilimumab，CP-675，206）。Tremelimumab也是一款CTLA-4抑制剂，由得瓦鲁单抗的研发公司阿斯利康研发。最初曾在黑色素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌等癌种的治疗中进行过临床试验，但并未取得成功。
与得瓦鲁单抗的联手，对于这两款药物来说都是一种全新的尝试。I+Tremelimumab的组合在肝癌、消化系统肿瘤及肺癌的脑转移的治疗中展现出了一定的潜力。
根据2020年国际肝癌协会虚拟会议上公开的结果，在Ⅰ/Ⅱ期研究中，采用得瓦鲁单抗+Tremelimumab二线治疗晚期肝癌患者，在部分剂量下取得了比较显著的疗效。
接受1次300 mg Tremelimumab及每月1500 mg得瓦鲁单抗治疗的患者，中位总生存期18.7个月，18个月生存率52.0%，整体缓解率24.0%；
接受每月一次750 mg Tremelimumab单药治疗的患者，中位总生存期15.1个月，18个月生存率45.7%，整体缓解率7.2%；
接受每月1500 mg得瓦鲁单抗单药治疗的患者，中位总生存期13.6个月，18个月生存率35.3%，整体缓解率10.6%；
接受每月4剂75 mg Tremelimumab加1500 mg得瓦鲁单抗治疗的患者，中位总生存期11.3个月，18个月生存率34.7%，整体缓解率9.5%。
阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）寻找到的“搭档”，是一款全新的TIGIT抑制剂Tiragolumab。TIGIT是一类在多种免疫细胞（包括T细胞和NK细胞）中表达的受体，通过抑制这一受体，可以增强机体抗肿瘤的反应，并增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。
根据Ⅰb期GO30103研究的结果，阿特珠单抗+Tiragolumab的用药组合在多种实体肿瘤中均展现出了一定的效果，安全性较好。初步分析，与阿特珠单抗单药治疗相比，接受阿特珠单抗+Tiragolumab治疗的非小细胞肺癌患者，疾病进展或死亡的风险降低了43%。联合疗法治疗的患者中位无进展生存期为5.6个月，阿特珠单抗单药治疗的患者仅为3.9个月。
就目前的疗效来说，PD-1抑制剂与TIGIT抑制剂的配合具有良好的潜力。这对组合的初步成功，为双免疫疗法开启了一个新的方向。
阿维鲁单抗（Avelumab，Bavencio）是一款PD-L1抑制剂，目前已经获批了膀胱癌、默克尔细胞癌等适应症。目前，阿维鲁单抗与semaphorin 4D（Sema4D）抑制剂Pepinema（VX15）的联合用药方案在非小细胞肺癌的治疗中已经取得了初步的成果。
根据2020年AACR虚拟年度会议上公开的研究数据，在21例未接受过免疫治疗的非小细胞肺癌患者中，疾病控制率为81%。作为初步成果来说，这个数据使阿维鲁单抗与Pepinema的“携手”迈出了成功的第一步。
从PD-1抑制剂到PD-L1抑制剂，从已经“战功赫赫”、有了众多适应症的“老将”到初出茅庐的“新兵”，在这个不平凡的2020年内，各类免疫检查点抑制剂都在用数据证实着一点——双免疫联合治疗的方案正在成为免疫治疗发展的必经之路。
的确，这些治疗方案通常有着疗效更高的优势，但同步升高的不良事件发生率，也成为了双免疫方案发挥疗效的一个“掣肘”。相信在未来的研究中，如何在更好地发挥免疫药物疗效的同时减少不良反应，会成为研究者重点关注的问题之一。
我们期待着，2021年将成为免疫治疗的一个突破之年。
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