肿瘤专家独家专访：乳腺癌治疗中要注意保护卵巢功能

作者：汪成 来源：肿瘤资讯

女性的卵巢功能和肿瘤治疗对卵巢功能的影响

卵巢功能对维持女性特征、生育能力，骨骼心血管健康以及延长寿命都有着重要意义。卵巢功能随着年龄的增长自然衰退，多于50岁左右自然绝经。而恶性肿瘤的治疗，包括手术、放疗、化疗都会在一定程度上影响女性患者的卵巢功能，严重影响患者的生活质量。

近年来，随着肿瘤发病年轻化趋势，积极开展各种保留生育功能的手术、了解术后放化疗中对卵巢功能的损伤，并给予保护措施，已然成为当前年轻肿瘤患者治疗关注的热点。

化疗对卵巢功能的影响

治疗恶性肿瘤的放疗和化疗是导致卵巢功能损伤的最常见的原因。卵巢功能早衰是化疗药物对女性性腺破坏的常见表现，第一阶段可表现为卵泡数目减少，进而卵泡数目损失和卵巢组织纤维化，最后这个阶段的影响是不可逆的。比较公认的可影响卵巢功能的药物包括环磷酰胺、蒽环类、顺铂和紫衫类，这些都是乳腺癌化疗辅助治疗中经常使用的药物。

卵巢功能评估

抗缪勒管激素（AMH）是评估卵巢储备功能的常用标志物，AMH高，表示卵子存量丰沛。研究显示，化疗后12周和12个月的AMH均显著下降，可见化疗对卵巢功能不仅是短期的抑制，甚至可持续1年以上。

另外一个影响卵巢储备功能的是年龄。小于35岁接受化疗的女性，有10%会导致闭经；而年龄大于40岁接受化疗的女性，化疗致闭经的比率可高达75%，绝经年龄提前。

化疗中卵巢功能保护

卵巢功能衰退大部分情况下可通过雌孕激素补充治疗加以弥补，维持患者的健康，但乳腺癌一直是几乎所有雌孕激素应用指南的禁忌证。因此，如何在治疗乳腺癌的同时保护卵巢功能，对于乳腺癌发病高峰在绝经前40~45岁的中国女性来说显得尤为重要。

卵巢功能保护

针对所有绝经前患者，以保留月经和卵巢功能为目的。由于化疗可能诱导闭经，为保留患者的卵巢功能，通过化疗期间使用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)来降低化疗诱导闭经的发生。多数研究显示，促性腺激素释放激素激动剂( GnRH-a)对卵巢功能有保护作用，其可能的作用机制如下：1)通过抑制促性腺激素的分泌，减少原始卵泡进入更易受到化疗伤害的分化期；2)促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢血流灌注量，从而减少卵巢接触的化疗药物量，最终降低化疗对卵巢功能的损害3)GnＲHa 对卵巢的直接保护作用：可能上调抗凋亡分子鞘氨醇-1-磷酸，从而减少卵巢细胞的凋亡，这个保护作用不依赖于促性腺激素分泌不足的环境 4}GnRHa能保护卵巢种系干细胞。

化疗期间的卵巢功能保护

乳腺癌保留生育能力的策略中包括促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）类似物的应用。比较著名的一项随机对照研究POEMS/S0230，其主要终点是2年卵巢功能衰竭率（POF），次要终点是1年及2年的卵巢功能紊乱率，探索性终点是DFS及OS。结果显示标准化疗组2年POF为22%，而联合戈舍瑞林组为8%（p＜0.05）；标准化疗组实现怀孕率为11%，而联合戈舍瑞林组为21%（p=0.03）。通过该研究可得出以下结论：接受化疗的HR-（绝经前激素受体阴性）女性可考虑接受戈舍瑞林以保护卵巢；接受化疗女性用戈舍瑞林可改善生育能力，提高成功生育概率；戈舍瑞林组较对照组观察到更长的DFS与OS，并显示该方案具有良好的安全性。

临床上有关GnRHa在化疗中保护卵巢功能仍有争议。关于“是否应为年轻乳腺癌提供生育能力保留”、“受体阴性患者是否应在化疗期间联合卵巢功能抑制”，2015年St. Gallen共识的大部分专家投票为Yes(约87.5%和78.9%)。2017年第2版NCCN指南指出“随机试验显示GnRH类似物（例如戈舍瑞林）在化疗开始前使用并在辅助化疗期间同步使用可以保护化疗引起的卵巢损伤，减少化疗诱导的早停经风险。”此外，2015版中国CACA指南建议“激素受体阴性的绝经前患者，在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能。推荐化疗前1-2周给药，化疗结束2周给予最后一剂药物。”

综上，对于HR- 绝经前患者，化疗同期可联合药物GnRHa预防卵巢功能早衰，保留生育能力，提高生活质量。