抗血管生成治疗联合时代到来，对抗肺癌不能靠“单打独斗”

以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期非小细胞肺癌的传统标准方案，但对应的5年生存率依然不足5%。越来越多的实验数据表明，新生血管生成在多种实体瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。对于近年来在肿瘤治疗中越来越重要的抗血管生成药物联合方案，你了解多少呢？

广州中医药大学第一附属医院的林丽珠教授从事中西医结合治疗肺癌30余年，对于晚期肺癌的治疗有自己的独到经验。本次，我们特邀林丽珠教授讲述抗血管生成治疗，解答一些抗血管生成治疗联合方案的关键问题。

林丽珠 教授

林丽珠 教授

医学博士、教授、主任中医师、博士生导师，广州中医药大学第一附属医院，副院长

全国十九大党代表、全国先进工作者、享受国务院政府特殊津贴专家

全国最美中医、中国好医生

广东省名中医、广东省医学领军人才

广东省重点学科中西医结合临床学科带头人

卫生部临床重点专科学术带头人

全国中医肿瘤重点专科学术带头人

国家药物临床试验机构肿瘤专业负责人

广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心成员

世中联癌症姑息治疗研究专业委员会首届会长

中国民族医药学会肿瘤分会首届会长

中国中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员

广东省中医药学会肿瘤分会主任委员

抗血管生成药物阻断肿瘤血管生成，不仅可以单药使用，还可以和其他方式联合达到增效减瘤的效果，使更多晚期肺癌患者获益。目前都有哪些抗血管生成治疗的联合治疗呢？

抗血管生成药物的使用以及研究，最早的理论来源于Folkman教授。Folkman教授提出，恶性肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的生长，因此就有了抑制肿瘤血管生成的抗癌策略。

抗癌治疗一方面要杀伤癌细胞，另一方面，还需要抑制新生血管生成，使现有的肿瘤血管退化，并趋于正常，从而更有效地运输药物到肿瘤细胞，提高其他治疗的敏感性。基于这样的理论，抗血管生成药物被研发出来，并运用于临床。

实际临床上也发现，抗血管生成药物通过联合化疗、放疗、靶向治疗以及免疫治疗等，实现全方位打击肿瘤，可以发挥比单药治疗更好的抗癌疗效。临床研究的数据也证明了这一结论。

抗血管联合化疗应该是比较早期的联合方案，在化疗的基础上加上抗血管生成治疗，有哪些作用呢？目前的最新进展如何？

传统的肿瘤治疗以化疗为主，化疗也是最基本的抗癌手段之一。然而，化疗虽然可以杀灭肿瘤细胞，却无法影响肿瘤的新生血管。化疗用于晚期肺癌的疗效已经达到瓶颈，即便是两药联合，即便使用的是第三代的化疗药物，患者的中位生存期也仅有10个月左右。

在这样的背景下，抗血管生成药物和化疗的联合方案，使得晚期肺癌患者的中位生存期首次超过一年，达到12.3个月，具有突破性的意义。

基于抗血管生成药物联合化疗方案表现出的卓越疗效，抗血管生成药物的研究和应用至今方兴未艾，众多研究人员都投身其中，并备受鼓舞。

为什么抗血管生成药物和化疗的联合能产生显著的疗效呢？这是因为抗血管生成药物不但能抑制肿瘤新生血管生成，还可以使现有肿瘤血管退化。

肿瘤内的血管通常是弯弯曲曲的，不循正道而走，这和正常的血管有很大的不同。因此，抗血管生成药物使肿瘤血管正常化、降低渗透压、缓解局部缺氧状况，恢复肿瘤细胞的药物渗透、传递和摄取能力，有效促进化疗药物的传递。

这是抗血管生成药物联合化疗的方案往往优于化疗单药疗效的主要原因。

抗血管生成治疗让化疗这一传统治疗手段重获新生，放疗同样是传统治疗手段的重要组成部分，抗血管生成治疗联合放疗的可行性如何?

传统放疗疗效欠佳的原因之一，是因为有乏氧细胞的存在。而抗血管生成药物可以增加局部氧分压和氧含量，使得乏氧细胞减少，肿瘤对放疗的敏感度也就提高了。

我们知道，血脑屏障的存在导致很多药物无法进入颅内，导致药物疗效不佳，因此颅内转移病灶常常只能通过放疗的手段来进行治疗。但2020年的ESMO大会报道了安罗替尼联合全脑放疗的研究结果，颅内客观缓解率和疾病控制率分别为60%和90%，且不良反应可控，给了我们很大的鼓舞。

这样的结果是难能可贵的，为非小细胞肺癌多发脑转移的患者提供了一个极具前景的治疗选择。我想进一步的临床研究会带来更好的数据，让肺癌患者得到更好的治疗。

说完传统治疗方式，靶向治疗可以说是彻底改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，让肺癌变得像是慢性病。靶向治疗那么厉害，还需要联合抗血管生成治疗吗？

靶向治疗让肺癌的治疗实现慢性疾病的转变。一些有经典突变的患者，靠着每天吃药片（靶向药），就实现了长期生存。但这只是一种理想状态。更多的患者在服药的过程中不可避免地出现了耐药，吃着吃着就没效了。

应对靶向药物耐药的问题，一种解决办法是，不断更换新一代的靶向药。但新一代的靶向药物是有限的，迟早有用完的那天。面对这种困境，研究人员就想出了第二种解决办法，通过和其他治疗手段的联合，来增强疗效和延缓耐药的发生。

抗血管生成治疗和靶向治疗的联合就是这样一种方案。从今年ASCO大会的一些研究中，我们可以看到这种联合方案的疗效，例如ASCO壁报展示了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者，显示客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，也就是说这个方案的有效率非常高，显示令人鼓舞的疗效。

抗血管生成药物联合EGFR-TKI等小分子靶向药是未来晚期非小细胞肺癌实施精准医疗的重要探索方向。一方面，抗血管生成药物和小分子靶向药都可以口服，保证了患者的生活质量；另一方面，抗血管生成药物和小分子靶向药的联合可以延缓耐药性，并起到协同增效作用。

对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗可以说是雪中送炭，给晚期肺癌患者带来了治愈的希望。然而，单药免疫治疗的有效率和疗效都很有限，因此目前更常用的免疫治疗方案是免疫联合化疗。相比较之下，抗血管生成治疗联合免疫有哪些优势？

当前，免疫治疗是癌症治疗最活跃的领域之一。但免疫治疗目前仍存在诸多问题，例如，免疫治疗的生物标志物、作用靶点并不十分清楚，免疫治疗的疗效预测指标也不太明确。

就目前来看，单药免疫对PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者有不错的疗效，但对于PD-L1低表达或阴性的患者，单药免疫的疗效就不尽人意了。

在这样的情况下，抗血管生成治疗联合免疫治疗，可以解除免疫抑制状态，增加T细胞活性及浸润，协同免疫治疗，全方位打击肿瘤，发挥更好的抗肿瘤作用。

2020年ESMO大会就报道安罗替尼联合TQ-B2450(PD-L1抑制剂)治疗晚期实体瘤患者的Ib期临床研究，结果显示患者的客观缓解率为31.8%，疾病控制率为81.8%，表现出一定的疗效。

当然，这只是一个Ib期临床研究，进一步的疗效证据，还需要通过大量临床试验，包括III期的临床试验，才能证实。希望能有好的结果。

事实上，抗血管生成治疗联合免疫治疗，以及联合化疗，并不是一定冲突的。最新的肺癌治疗——四药联合方案，也就是免疫治疗、抗血管生成治疗以及化疗的联合，目前已经有一些较为成熟的临床试验结果，包括了IMpower150研究。

IMpower150研究的结果表明，抗血管生成治疗、免疫治疗以及双药化疗的联合，疗效是相当令人鼓舞的。这是因为化疗药物能杀灭肿瘤细胞，抗血管生成药物能抑制肿瘤新生血管，改变肿瘤微环境；和免疫治疗联合可以全方位的打击肿瘤，调动机体的免疫功能。

临床上也有部分患者会用到这一方案，但话说回来，使用这一治疗方案对患者的经济状况有一定要求，体力活动状况、一般情况也需要较为良好。

肿瘤的生长依赖于肿瘤新生血管，所以抗肿瘤治疗离不开抗血管生成治疗。

单纯的抗血管生成治疗通常疗效有限，需要“找搭档”，也就有抗血管生成治疗联合化疗、靶向治疗、免疫治疗等等。但安罗替尼在抗血管生成药物中较为不同，不仅能抑制肿瘤血管生长，还能抑制肿瘤细胞，单独使用也是有效的。

在临床实践中，抗血管生成治疗除了联合化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗，也在尝试和中医药进行联合。以安罗替尼为例，部分耐受性差的患者，如果出现了影响生活质量的不良反应，就可以通过中医药治疗，来减轻不良反应。在实际临床上也看到了不错的疗效。

接下来我也打算做一个多中心的临床研究，看看中医药联合抗血管生成药物，能否提高疗效。总之通俗一句话：让患者活得更好，活得更长，希望能造福更多的患者。

从目前的研究方向来看，联合治疗是抗癌治疗的发展方向，在延长疾病耐药时间和总生存期方面都让人抱有期待。

其中，抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有的肿瘤血管退化，同时抑制新生血管生成，在联合治疗中可增效减瘤，将会是未来的一颗冉冉升起的“新星”。

盼望更多联合治疗的成熟数据，为肺癌慢病化带来更多曙光！