这一类疾病可加速癌症的发展及转移-你应该了解的知识和道理

文 / 健康有良策
2020-11-10 10:50

乳腺癌患者由于治疗毒性和生活方式的改变,心血管事件发生风险会增加。但是心血管事件反过来是否会影响癌症的发病机制仍不得而知。最近,纽约大学医学院的研究人员发现,心肌梗死(MI)可以加速乳腺癌的发展和转移。相关研究发表于《自然·医学》杂志。

图1 有心血管事件和无心血管事件的肿瘤复发和死亡率比较。心血管事件可显著增加乳腺癌的复发及死亡。

研究共观察了1724位乳腺癌患者,其中有一半患者在确诊为乳腺癌后心脏病发作(包括心肌梗死),有一半患者没有心脏病发作。连续观察了近二十年,结果发现出现心脏病发作和没出现心脏病发作的两条曲线分开了(图1)。也就是说,乳腺癌经过治疗得到缓解或被控制后,如果出现了心脏病发作(包括心肌梗死),那么这类患者的乳腺癌复发风险就会增加。而没有心脏病发作的患者,如图1所示,没有复发(Disease-free)的比例是较高的。

同样地,心脏病发作所致乳腺癌死亡率也上升(图1所示)。乳腺癌患者在控制病情以后出现心脏病发作,他们的存活比例就会下降,相应地死亡比例上升。而没有心脏病发作的患者,相比有心脏病发作的患者,由乳腺癌导致的死亡风险显著降低。具体来说,乳腺癌控制以后,如果出现心脏病,那么癌症复发的风险会增加59%,死亡风险增加60%(表1)。

表1 复发及死亡风险增加60%

这到底是什么原因呢?为此,科学家开展了一项实验。研究人员把接种乳腺癌的小鼠模型分为两组,一组作为对照组把胸腔打开,然后再把它关上(假手术),另外一组把胸腔打开,结扎小鼠冠状动脉,从而出现心肌梗死现象。观察这组小鼠在二十天之后的肿瘤复发和死亡情况。结果发现有心肌梗死的这一组小鼠,它的肿瘤复发显著高于对照组。也就意味着如果小鼠接种了乳腺癌,模拟心肌梗死现象,乳腺癌的转移就会增加,同时乳腺癌导致的死亡风险也会增加。所以小鼠模型实验重现了上面的结果,即心肌梗死可以导致乳腺癌转移风险增加,也可以导致死亡风险增加(图2)。

图2 模拟心肌梗死(MI)组小鼠的肿瘤体积和重量相对较高

为什么会出现这样的结果呢?进一步研究发现,模拟心肌梗死的小鼠骨髓中有一种叫做Ly6Chi的单核细胞快速生长,同时进入循环系统。而肿瘤会释放出一系列的趋化因子,将Ly6Chi吸引到肿瘤瘤体,因而在肿瘤瘤体中会出现很多这样的细胞,同时它们还可以变成巨噬细胞跟肿瘤融合在一起,起到免疫抑制作用(图3)。

图3 Ly6Chi在循环系统及肿瘤瘤体中数量升高

进一步分析发现,由于Ly6Chi炎症细胞增多,免疫抑制了肿瘤T淋巴细胞,同时它还可以诱导原先抵抗肿瘤的细胞变成免疫耐受细胞。结果就是,肿瘤瘤体中的T淋巴细胞数量降低,但免疫耐受细胞CD4+FoxP3+细胞的数量增加(图4)。这就解释了为什么乳腺癌虽然得到控制,但如果出现了心肌梗死,肿瘤的复发和导致的死亡还会增加。

图4 瘤体中的T淋巴细胞数量降低,但免疫耐受细胞CD4+FoxP3+的数量增加

那么,如果祛除这种细胞,结果会怎么样呢?随后研究人员利用一种伤寒毒素杀死并清除Ly6Chi细胞,结果发现情况改善了。

图5 伤寒毒素将骨髓、循环、肿瘤中的Ly6Chi清除,肿瘤生长显著受抑,肿瘤体积显著减小。

如图5g中红色折线和图5h中红色柱形所示,心肌梗死诱导了肿瘤体积的增加,同时炎症细胞也同步增加,炎症细胞减弱了抗肿瘤的能力,建立了免疫耐受,促进了肿瘤生长。图5g中红色折线下方的一条代表没有诱导心肌梗死,但在小鼠开胸以后造成创伤,也会导致肿瘤生长,同时也有一部分炎症细胞增加。如果把这些Ly6Chi炎症细胞清除以后,可以看到两组的小鼠死亡和肿瘤转移都下降了。

这提示我们,Ly6Chi细胞的确是导致癌症转移和癌症死亡的罪魁祸首,而且小鼠开胸造成的创伤也会导致肿瘤转移和死亡增加。当清除Ly6Chi细胞以后,小鼠死亡率和肿瘤转移风险都降低了。

因此,我们能得出这样一个结论:心肌梗死可以增加乳腺癌这一类肿瘤的复发风险和死亡风险,而创伤后的应激反应破坏了内环境稳定,导致骨髓产生大量有免疫抑制作用的炎症细胞——Ly6Chi。Ly6Chi促进了肿瘤生长,同时会减弱抗肿瘤能力。肿瘤在心肌梗死导致的应激反应下,释放了大量的趋化因子来吸引Ly6Chi细胞进入肿瘤,融合并聚集在肿瘤中,起到免疫抑制作用,特别是抑制了T淋巴细胞,降低了具有杀伤作用的CD8+细胞数量,增加了免疫耐受细胞CD4+的数量。

Ly6Chi细胞是如何发挥这些作用的呢?研究人员又从转录组的角度分析了骨髓和血液中的Ly6Chi细胞。结果发现,Ly6Chi发生了一系列表观基因变化,掩盖了免疫增强修复基因片段,暴露了应激及炎症基因。所以我们可以看到是炎症增加,但是免疫能力下降了。

任何打乱机体内环境稳定的应激反应,比如说创伤、大手术和过度的悲伤,都可能增加肿瘤生长和转移的风险。这些应激反应可以通过特殊的Ly6Chi单核细胞从骨髓增生,到释放进入循环系统,再到肿瘤的瘤体,然后打乱机体的固有免疫系统,造成全身和远端的炎症,对肿瘤产生免疫抑制作用,同时诱导对肿瘤的免疫耐受。

启示:我们一定要避免严重的创伤,在大手术之后一定要注意肿瘤的转移风险,同时要避免精神上的伤害,从而避免肿瘤转移和由其导致的死亡风险增加。在日常生活中,我们要保护身体的内环境稳定,保护固有免疫,从而更好地保持健康,保护好自己。

小结

◌ 心肌梗死可增加乳腺癌等肿瘤复发及死亡的风险。

◌ 心肌梗死造成的应激反应破坏了内环境的稳定,骨髓产生具有免疫抑制的炎症单核细胞Ly6Chi增多,并释放到循环系统中。

◌ 肿瘤在心肌梗死应激状态下释放更多的趋化因子,吸引Ly6Chi单核细胞聚集于瘤体, Ly6Chi单核细胞阻止T淋巴细胞进入瘤体,抑制T细胞的肿瘤杀伤作用,并诱导出免疫耐受细胞。

◌ Ly6Chi 发生一系列表观基因(染色质)变化,掩盖免疫增强修复基因片段,暴露应激及炎症基因。

◌ 因此,任何打乱我们机体内环境稳定的应激反应,如:创伤、过度悲伤、大手术等,都可能增加肿瘤生长及转移的风险,应激反应可增加Ly6Chi单核细胞,通过打乱我们机体的固有免疫系统,造成全身及远端炎症,抑制肿瘤排异反应,诱导对肿瘤的免疫耐受,促使肿瘤增生及转移。

参考文献:Nature Medicine 2020;26:1452-1458