这一类疾病可加速癌症的发展及转移-你应该了解的知识和道理
乳腺癌患者由于治疗毒性和生活方式的改变，心血管事件发生风险会增加。但是心血管事件反过来是否会影响癌症的发病机制仍不得而知。最近，纽约大学医学院的研究人员发现，心肌梗死（MI）可以加速乳腺癌的发展和转移。相关研究发表于《自然·医学》杂志。
图1 有心血管事件和无心血管事件的肿瘤复发和死亡率比较。心血管事件可显著增加乳腺癌的复发及死亡。
研究共观察了1724位乳腺癌患者，其中有一半患者在确诊为乳腺癌后心脏病发作（包括心肌梗死），有一半患者没有心脏病发作。连续观察了近二十年，结果发现出现心脏病发作和没出现心脏病发作的两条曲线分开了（图1）。也就是说，乳腺癌经过治疗得到缓解或被控制后，如果出现了心脏病发作（包括心肌梗死），那么这类患者的乳腺癌复发风险就会增加。而没有心脏病发作的患者，如图1所示，没有复发（Disease-free）的比例是较高的。
同样地，心脏病发作所致乳腺癌死亡率也上升（图1所示）。乳腺癌患者在控制病情以后出现心脏病发作，他们的存活比例就会下降，相应地死亡比例上升。而没有心脏病发作的患者，相比有心脏病发作的患者，由乳腺癌导致的死亡风险显著降低。具体来说，乳腺癌控制以后，如果出现心脏病，那么癌症复发的风险会增加59%，死亡风险增加60%（表1）。
表1 复发及死亡风险增加60%
这到底是什么原因呢？为此，科学家开展了一项实验。研究人员把接种乳腺癌的小鼠模型分为两组，一组作为对照组把胸腔打开，然后再把它关上（假手术），另外一组把胸腔打开，结扎小鼠冠状动脉，从而出现心肌梗死现象。观察这组小鼠在二十天之后的肿瘤复发和死亡情况。结果发现有心肌梗死的这一组小鼠，它的肿瘤复发显著高于对照组。也就意味着如果小鼠接种了乳腺癌，模拟心肌梗死现象，乳腺癌的转移就会增加，同时乳腺癌导致的死亡风险也会增加。所以小鼠模型实验重现了上面的结果，即心肌梗死可以导致乳腺癌转移风险增加，也可以导致死亡风险增加（图2）。
图2 模拟心肌梗死（MI）组小鼠的肿瘤体积和重量相对较高
为什么会出现这样的结果呢？进一步研究发现，模拟心肌梗死的小鼠骨髓中有一种叫做Ly6Chi的单核细胞快速生长，同时进入循环系统。而肿瘤会释放出一系列的趋化因子，将Ly6Chi吸引到肿瘤瘤体，因而在肿瘤瘤体中会出现很多这样的细胞，同时它们还可以变成巨噬细胞跟肿瘤融合在一起，起到免疫抑制作用（图3）。
图3 Ly6Chi在循环系统及肿瘤瘤体中数量升高
进一步分析发现，由于Ly6Chi炎症细胞增多，免疫抑制了肿瘤T淋巴细胞，同时它还可以诱导原先抵抗肿瘤的细胞变成免疫耐受细胞。结果就是，肿瘤瘤体中的T淋巴细胞数量降低，但免疫耐受细胞CD4+FoxP3+细胞的数量增加（图4）。这就解释了为什么乳腺癌虽然得到控制，但如果出现了心肌梗死，肿瘤的复发和导致的死亡还会增加。
图4 瘤体中的T淋巴细胞数量降低，但免疫耐受细胞CD4+FoxP3+的数量增加
那么，如果祛除这种细胞，结果会怎么样呢？随后研究人员利用一种伤寒毒素杀死并清除Ly6Chi细胞，结果发现情况改善了。
图5 伤寒毒素将骨髓、循环、肿瘤中的Ly6Chi清除，肿瘤生长显著受抑，肿瘤体积显著减小。
如图5g中红色折线和图5h中红色柱形所示，心肌梗死诱导了肿瘤体积的增加，同时炎症细胞也同步增加，炎症细胞减弱了抗肿瘤的能力，建立了免疫耐受，促进了肿瘤生长。图5g中红色折线下方的一条代表没有诱导心肌梗死，但在小鼠开胸以后造成创伤，也会导致肿瘤生长，同时也有一部分炎症细胞增加。如果把这些Ly6Chi炎症细胞清除以后，可以看到两组的小鼠死亡和肿瘤转移都下降了。
这提示我们，Ly6Chi细胞的确是导致癌症转移和癌症死亡的罪魁祸首，而且小鼠开胸造成的创伤也会导致肿瘤转移和死亡增加。当清除Ly6Chi细胞以后，小鼠死亡率和肿瘤转移风险都降低了。
因此，我们能得出这样一个结论：心肌梗死可以增加乳腺癌这一类肿瘤的复发风险和死亡风险，而创伤后的应激反应破坏了内环境稳定，导致骨髓产生大量有免疫抑制作用的炎症细胞——Ly6Chi。Ly6Chi促进了肿瘤生长，同时会减弱抗肿瘤能力。肿瘤在心肌梗死导致的应激反应下，释放了大量的趋化因子来吸引Ly6Chi细胞进入肿瘤，融合并聚集在肿瘤中，起到免疫抑制作用，特别是抑制了T淋巴细胞，降低了具有杀伤作用的CD8+细胞数量，增加了免疫耐受细胞CD4+的数量。
Ly6Chi细胞是如何发挥这些作用的呢？研究人员又从转录组的角度分析了骨髓和血液中的Ly6Chi细胞。结果发现，Ly6Chi发生了一系列表观基因变化，掩盖了免疫增强修复基因片段，暴露了应激及炎症基因。所以我们可以看到是炎症增加，但是免疫能力下降了。
任何打乱机体内环境稳定的应激反应，比如说创伤、大手术和过度的悲伤，都可能增加肿瘤生长和转移的风险。这些应激反应可以通过特殊的Ly6Chi单核细胞从骨髓增生，到释放进入循环系统，再到肿瘤的瘤体，然后打乱机体的固有免疫系统，造成全身和远端的炎症，对肿瘤产生免疫抑制作用，同时诱导对肿瘤的免疫耐受。
启示：我们一定要避免严重的创伤，在大手术之后一定要注意肿瘤的转移风险，同时要避免精神上的伤害，从而避免肿瘤转移和由其导致的死亡风险增加。在日常生活中，我们要保护身体的内环境稳定，保护固有免疫，从而更好地保持健康，保护好自己。
小结
◌ 心肌梗死可增加乳腺癌等肿瘤复发及死亡的风险。
◌ 心肌梗死造成的应激反应破坏了内环境的稳定，骨髓产生具有免疫抑制的炎症单核细胞Ly6Chi增多，并释放到循环系统中。
◌ 肿瘤在心肌梗死应激状态下释放更多的趋化因子，吸引Ly6Chi单核细胞聚集于瘤体， Ly6Chi单核细胞阻止T淋巴细胞进入瘤体，抑制T细胞的肿瘤杀伤作用，并诱导出免疫耐受细胞。
◌ Ly6Chi 发生一系列表观基因（染色质）变化，掩盖免疫增强修复基因片段，暴露应激及炎症基因。
◌ 因此，任何打乱我们机体内环境稳定的应激反应，如：创伤、过度悲伤、大手术等，都可能增加肿瘤生长及转移的风险，应激反应可增加Ly6Chi单核细胞，通过打乱我们机体的固有免疫系统，造成全身及远端炎症，抑制肿瘤排异反应，诱导对肿瘤的免疫耐受，促使肿瘤增生及转移。
参考文献：Nature Medicine 2020;26:1452-1458