肿瘤大咖·叶峰：关于免疫治疗不良反应你最想知道的9个问题
对肿瘤患者而言，肿瘤带来的不适让人难以承受，苦不堪言，但这只是痛苦来源的一个方面，治疗引起的不良反应严重影响患者的生存预后，降低生活质量，也是不容忽视的一面。
我们知道，相比传统治疗，免疫治疗的一大优势就是副反应小。尽管如此，由于免疫相关不良反应比较特殊，且大众的认知相对有限，因此随着免疫治疗在临床上的广泛应用，不良反应也引起了医患的普遍关注。
近日我们有幸对厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任医师叶峰教授做了专访，关于大家关心的免疫治疗不良反应的一系列问题他都做了详细的解答，希望对患者朋友会有帮助。
叶峰 教授
厦门大学附属第一医院肿瘤内科主任
主任医师、博士、硕士生导师、副教授
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
福建省肿瘤防治联盟结直肠癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
吴阶平医学基金会MDT专委会常委
厦门市肿瘤化疗质量控制中心主任
JCO审稿专家˴JCO肺癌中文版编委会委员
近年来承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，以第一作者及通讯作者发表SCI学术论文10余篇。
叶峰教授：我们知道，抗肿瘤药物治疗，最早可能都是以化疗为主，从2000年开始进入了靶向治疗时代。这5年来免疫治疗也进入了抗肿瘤治疗领域，并且使得我们的恶性肿瘤患者的生存期不断延长，抗肿瘤治疗也逐渐变成类似慢性病的长期控制和管理。
从全球范围来看，免疫治疗是从2015年开始，但中国真正的免疫治疗元年应该是2018年。我们发现一个有趣的现象，虽然免疫治疗是一种新型的治疗方式，但整体上看国内患者的接受度比较高，这可能源于他们对于免疫治疗的理解“误区”。
在患者看来，免疫治疗是提高免疫力，改善生活状况的一种治疗，所以他们特别容易接受，而且愿意去使用免疫治疗药物，而我们医生通常说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的治疗。这其实是两个概念，免疫治疗不是提升免疫力，而是通过激活机体免疫功能、调动自身免疫系统杀伤肿瘤细胞的一种治疗方式。
免疫治疗的特点，最重要的是一旦有效，疗效可以长久维持，患者可能获得较长的生存期；其次，免疫治疗的毒性相对比较小，不会出现掉头发，恶心呕吐这类的明显副反应。第三,免疫治疗单药使用有效率比较低，针对大部分癌症，大概只有20%左右的患者可以受益，联合治疗是未来的趋势，比如联合化疗、靶向、免疫治疗等方式，可以大幅提升有效率。当然免疫治疗也有缺点，比如价格相对昂贵，大部分没有进医保，需要自费。总体说来患者对免疫治疗的接受度还是比较高的。
叶峰教授：目前国内已经上市的PD-1/PD-L1抗体药物有8种，还有不少药物处于临床试验阶段，相信不久会有更多的免疫药物面市。面对这么多药物，不仅患者眼花缭乱，也给医生带来很大的困惑。
应该怎么选择药物呢？
第一，由于每种免疫抑制剂结合在PD-1和PD-L1的吻合点不太一致，所以不同药物之间在药代动力学上或者结构上有一些微小的差别。
以替雷利珠单抗为例，它是目前唯一一个对Fc段进行了结构优化的PD-1抗体。不同于生化药，PD-1抗体是生物抗体类的药物，主要分为Fab段和Fc段，位于上半段的Fab段起到的是隔离和阻滞的作用，这是PD-1抗体的主要功能。而没有修饰过的Fc段会介导一系列的ADCP（细胞吞噬）效应，这样抗体跟T细胞结合会发生“补刀效应”，损耗 T细胞，从而影响机体的免疫状况。众所周知，我们使用单抗类药物主要是为了阻止癌细胞表面的PD-L1跟T细胞上表达的PD-1受体结合，使T细胞能识别癌细胞，达到杀瘤目的。因此，对Fc段进行优化过可以减少T细胞损耗，使药物的抗肿瘤活性更强。
第二，医生在给患者用药时首先要看国内获批的适应症。目前免疫药物在NMPA获批的适应症非常的少，可能仅仅限于肺癌、恶黑、食管、肝癌等的二线治疗，所以严格按照适应症很多患者是没法使用到免疫药物的。如果有FDA或者EMA也就是美国、欧盟批准的适应症，即使在国内还未获批，也应该算是合理用药。此外，如果适应症尚未获批，但是已经被权威指南推荐了，也就是NCCN、ESMO、CSCO这三大指南所推荐的，患者也可以选择这类免疫药物。
总之，免疫治疗不能滥用，但如果严格按照适应症使用的话，很多患者对药物的可及性就无法达到最好的疗效。所以合理使用非常重要。
第三，选择药物也要参考重要的临床数据。目前来讲循证医学最充分的肯定是三期多中心的临床研究，关于免疫药物方面的临床研究也有很多很好的数据，患者可以找到适合的临床研究来指导自己的实际用药。
第四是价格，这是非常现实的问题，因为进口、国产不同药物的价格不同，患者在选择时也需要结合自身经济条件考量。
叶峰教授：免疫治疗的副作用一定要引起广大医生和患者的注意。化疗已经使用了四五十年了，对于化疗的毒性我们都很熟悉，比如白细胞下降，血小板下降等等。同样，对于靶向治疗TKI的毒性，皮疹腹泻之类我们也都非常了解，能够熟练掌握和控制。但是免疫治疗因为它作用于全身的器官，很少有一个药物能够像免疫检查点抑制剂一样，它的毒性反应可以遍布全身，所有部位都有可能发生，这就要求我们有更高的识别能力来帮助我们审视这些药物的副反应。
当然随着对免疫治疗的使用越来越多，目前已知的一些毒副反应我们都可以很好地控制了，但也不能掉以轻心。这既需要医生准确识别出不良反应并且加以处理、治疗和观察，也需要广大患者引起注意。
比如说免疫治疗常见的副作用是免疫相关性的皮疹，皮肤出现瘙痒、皮疹；第二个就是腹泻，一天3~5次腹泻要引起我们高度重视，还有转氨酶的升高，免疫相关的肝脏毒性，还有免疫相关的肺部毒性比如免疫相关性的肺炎，当然最常见的还有免疫相关性的甲状腺炎，少见的比如免疫相关性神经炎、免疫相关性心肌炎、免疫相关性眼炎等等，这一大类的疾病都会发生于全身各个免疫器官，所以在治疗中我们一定要注意跟基线对比，严密观察。患者朋友们一旦出现了副反应，一定要及时跟医生沟通，因为免疫治疗副作用的处理核心就是早发现早治疗，实际上尽早发现绝大多数副作用都是可防可控的。
叶峰教授：免疫治疗是全身性用药，不管是肺癌、肝癌还是恶性黑色素瘤，只要用了免疫药物，毒性可能出现在全身的各个脏器。因为人体全身都有免疫器官和免疫细胞，都会产生一些相关的毒性反应，所以免疫治疗的副作用并不存在癌种的特异性以及器官的特异性，这就要求我们只要用了免疫治疗，对全身的所有器官都要有高度的警惕和重视。
叶峰教授：出现严重副作用后能不能再用免疫治疗，是大家都很关心的一个问题，实际上这种情况要根据免疫不良反应的严重程度和具体类型进行区别对待。
正常我们都知道，如果出现的免疫反应是一级的话，影响不大，可以继续用；二级的话，通过停药上激素的处理也能基本控制；三级以上我们一般就不主张再用，或者再用如果仍然出现反应，就必须停药了。总体而言，免疫治疗如果出现轻度的不良反应，为了确保疗效，可以继续使用，但是第二次使用仍然出现不良反应，就不宜再用了。
第二点，不同的毒性也是不一样的。比如说免疫性相关甲状腺炎，哪怕是4级毒性继续用也没问题，因为有替代疗法。为了好的疗效我们仍然可以继续使用，但免疫相关心肌炎如果出现一级的毒性反应，我们在后续使用上也是存在着比较大的顾虑的。所以说要根据具体发生的是哪些免疫不良反应、是否可防可控以及免疫毒性的分级，来具体判断出现不良反应或者不良反应处理好以后，是否还能再次使用免疫药物治疗。
叶峰教授：其实这也同样是要分开来判断的，确实有一些免疫不良反应，可能跟疗效有一定的相关性，比如过敏性紫癜或者白癜风等皮肤反应，我们认为出现这些副反应，可能就跟疗效相关，甚至有人认为免疫相关性的肝炎也跟疗效呈相关性。
其实免疫出现的不良反应有一定的可能跟疗效有相关性，但是需要具体情况具体分析。例如，因为免疫相关的不良反应会对机体造成破坏，如果出现免疫性的心脏病和免疫相关性肺炎，它单独的药物所引起的毒副反应就比肿瘤对它的威胁还更大，这种情况下就看不出生存期的差别。所以免疫出现了不良反应，要根据类别判断到底会不会跟它的疗效呈现正向关系，这是一个平衡点，毒性越大，它跟疗效相关性就越小，毒性越小，它可能就跟疗效的相关性会比较密切一些。
叶峰教授：目前免疫治疗中的不良反应在特殊人群中的研究都有相关报道，《自然》杂志（国际权威杂志）说明了高龄并不是使用免疫治疗的负面因素，只不过是因为我们的很多临床研究把年龄定得比较低，导致高龄人群缺乏入组数据而已。现在看，如果老年人的身体状况ECOG评分比较好，没有感染，也没有肠道菌群紊乱的情况下，他们使用免疫治疗并不会增加不良反应和毒性。
叶峰教授：第一类，免疫治疗的禁忌症有很多，包括我们刚才说的身体状况不好的，因为免疫治疗一旦起效就可以长期维持，预计生存要大于三个月，如果生存状况很差，用免疫治疗就不容易看到疗效。还有合并感染的患者，用了免疫治疗，可能不仅没能控制病情反而诱发感染，对身体没有任何好处。还有肠道菌群紊乱的患者，这一系列的状况已经提示用免疫治疗效果不好了，所以我们就不主张使用免疫治疗。
第二类是没有明显的适应症，或者已经证明了免疫治疗对这种疾病是没有效的患者，也不应该用免疫治疗。其实像这类有些医院的医生中还在使用，是我们要控制的。
第三类我们可以查bio-marker（生物标志物），来判断什么样的人使用免疫治疗不良反应会比较重。如果属于这类，就不要去使用。比如说基因检测有驱动基因阳性EGFR突变的这类患者，也是提醒我们不应该去使用免疫治疗的。还包括那些有自身免疫性疾病的,比如免疫性肾炎、免疫性心肌炎，免疫毒性的反应也是非常大的，需要引起我们高度重视。另外有基础疾病或者说既往需要使用激素控制的药物的患者……总之，我们可以通过人群、基因群来划分那些不应该使用免疫检测点抑制剂的患者。
叶峰教授：免疫治疗的不良反应管理，实际上核心就是早发现早治疗。所以说患者朋友们在使用免疫治疗的时候，一定要注意跟基线对比。如果跟用药之前出现了症状性的改变，比如说乏力，我们考虑是甲减；如果气喘，可能是免疫性心肌炎；皮疹，考虑是免疫性皮炎；腹泻考虑是免疫性肠炎；还包括心慌、视物模糊等等这一类的情况都可能发生，一旦有情况，患者都应该密切地跟医生进行沟通，然后再跟医生共同处理。实际上绝大多数的免疫不良反应，医生跟患者都能够通过密切观测出现的反应，跟基线做对比来发现，这样就能够达到早期发现、早期控制的目的了。
除了常规的检查以外，我们住院的患者也有一些免疫性相关的检查，比如说要做一个胸部CT单级性片预防肺炎，做甲状腺的检查来监测甲状腺，性腺激素检查，心电图看看会不会发生心脏的改变，心彩超，以防心肌炎的心肌酶学检查等等……其实，使用免疫治疗药物之后要做哪些检查，在临床指南里已经有很清晰的梳理了，按照指南来完成就可以了。