研究发现常见的营养补充剂可能会促进癌症免疫治疗

路德维希癌症研究的一项研究发现了一种机制，通过这种机制，肿瘤的恶劣内部环境破坏了T淋巴细胞，而T淋巴细胞是抗癌免疫反应的主要细胞因子。该研究发表在《自然免疫学》上，该研究描述了在肿瘤微环境中普遍存在的各种应激源如何破坏肿瘤浸润性T淋巴细胞（TIL）的动力产生器或线粒体，从而将它们推向永久性的迟滞状态，称为终末衰竭。

由路德维希·洛桑（Ludwig Lausanne）副研究员何平治（Ping-Chih Ho）领导的这项研究还发现，广泛使用的营养补充剂-烟酰胺核糖（NR）–可帮助TIL克服线粒体功能障碍，并保留其攻击黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中的肿瘤的能力。 。

Ho说：“ TIL通常对癌细胞表达的抗原具有很高的亲和力。”“这意味着，从原则上讲，他们应该大力攻击癌细胞。但是我们经常看不到。人们一直想知道为什么，因为这表明免疫系统的最佳士兵进入肿瘤战场时很脆弱。我们的研究对为什么会发生这种现象提供了机械的理解，并提出了一种可以在临床试验中迅速评估的预防该效应的可能策略。”

肿瘤的内凹经常缺乏氧气和必需营养素，例如糖葡萄糖。在这些压力条件下的细胞会调节其新陈代谢过程以补偿，例如，通过制造更多的线粒体并燃烧其脂肪储备来获取能量。

在肿瘤中，已知癌症抗原的长时间刺激会将TIL推入以PD-1表达为标志的疲惫状态，PD-1是一种抑制T细胞反应并被现有“检查点封锁”免疫疗法靶向的信号蛋白。如果持续的话，即使消除了癌症抗原的刺激，这种疲惫也将成为永久的，持续的。

Ho和他的同事发现，疲惫的TIL充满了受损的线粒体。像旧电池一样，去极化的线粒体本质上缺乏细胞器产生能量所需的电压。

“我们的Ho说：功能分析表明，线粒体去极化程度最高的那些T细胞的行为最像终末耗尽的T细胞。”

Ho及其同事表明，去极化线粒体的积累主要是由于TIL无法通过称为线粒体吞噬的过程清除和消化受损的线粒体而引起的。Ho说：“ TIL仍然可以制造新的线粒体，但是由于它们不能去除旧的线粒体，因此它们缺乏容纳新的线粒体的空间。”

这些TIL的基因组也可以通过表观遗传修饰（添加到DNA中的化学基团和其蛋白质包装）进行重新编程，以诱导与末端衰竭相关的基因表达模式。

研究人员发现，线粒体细胞的分解是由多种因素共同导致的：癌症抗原的慢性刺激，PD-1信号传导以及营养和氧气剥夺的代谢压力。他们还表明，将TIL固定在最终耗尽状态的表观遗传重编程是线粒体功能障碍的结果，而非原因。

其他研究人员（包括本研究的合著者路德维希·洛桑研究人员尼古拉·范尼尼和路德维希·洛桑分公司主任乔治·库科斯）所做的相关工作已经表明，维生素B3的化学类似物NR可以增强人体的线粒体和线粒体适应性。其他各种细胞类型。

考虑到这一点，研究人员探讨了NR是否也可以防止TIL最终衰竭。他们的细胞培养实验表明，该补充剂改善了T的线粒体适应性和功能在类似于肿瘤微环境的应激源下生长细胞。

更值得注意的是，在皮肤癌和结肠癌的小鼠模型中，膳食补充NR可以刺激TIL的抗肿瘤活性。当与抗PD-1和另一种类型的检查点封锁抗CTLA-4免疫疗法结合使用时，它可以显着抑制小鼠肿瘤的生长。

何说：“我们已经表明，我们也许可以使用营养方法来改善针对癌症的检查站封锁免疫疗法。”

他和他的同事现在正在研究来自去极化线粒体的信号，这些信号通过表观遗传学将TIL重新编程为最终衰竭，该信息可以更普遍地用于改善癌症免疫疗法。