肺癌是癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡的五分之一。在肺癌患者中，很多早期的患者通过规范的治疗大多数可以实现临床治愈，晚期的患者由于已经出现了多发的转移，往往只能尽可能地延长患者的生存期和提高生存质量，而介于早期和晚期的中期（主要为III期的患者），是否还有治愈的希望？近几年，免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“新星”，免疫治疗是否能为III期肺癌患者带来新希望？

今天这篇文章讨论的主题是III期的肺癌：III期肺癌到底是怎样的一种癌症？分期对于肺癌患者来说有什么意义？III期不可手术的肺癌，还有什么好的治疗方法吗？以及目前III期肺癌的免疫治疗选择？

1、III期肺癌，到底是怎样一种癌症？

提到肺癌，很多患者只知道癌症是有早期（early stage）和晚期（advanced stage）的，早期的肺癌，很多人都知道这是可以进行手术的；对这部分的患者我们的目的是为了达到临床的治愈。晚期的患者，因为肿瘤的负荷比较大，且又伴有全身的多发转移，所以一般是不太适合进行手术，通常我们进行的是全身的系统治疗，包括最早的化疗，再到靶向治疗，再到最近最新的免疫治疗，这是主要的三种治疗方式。

在肺癌的治疗上，早期的患者我们追求治愈率，通俗点说就是这个病是可以断根的。而晚期的患者我们的目的是为了延长患者的生存期以及提高生活质量。

但其实在早期和晚期之间，还有一个称之为“中期”的阶段。中期的患者，大部分是III期的肺癌，包括了3a期、3b期和3c期；3c期的病人基本上其生物学行为和IV期的病人是比较类似的。

3a期的病人也分成3aN2或者N2里面我们分成术前已经确诊的N2、多发性的N2，还有一种是做完手术以后，术后的病理才提示这是一个术后的N2。

在III期肺癌里面，基本上3b期的病人手术完整切除的比例是比较低的。而3a期的病人通过新辅助的化疗，目前广东省人民医院的吴一龙院长、钟文昭教授也在牵头做这个III期的诱导的靶向治疗，完了再进行手术，这部分的病人还是有一部分是可以治愈的。

III期的病人一般是伴随着锁骨上或者综合淋巴结的转移，或者是侵犯肺尖或纵膈，但是共同的特点就是没有M1（远处的转移），处于一个可以手术和不可以手术之间的边界，这个边界有可能是黑色的，也有可能是白色的。但是对于我们很多的临床医生跟患者来说，有可能是一个灰色的。

所以其实在临床上对于这部分不可以进行根治性手术的患者，往往单纯的、全程的化疗的效果是比较局限的。因此，III期的患者黑白灰的定义，其实有可能在外科医生拿来就直接手术掉了，有可能去到内科医生那里就进行全身的化疗，当做一个晚期的患者了。

但实际上，这部分的患者，应该有一个多学科的综合治疗，所以大家看到CHEST指南，包括NCCN和ESMO指南里面，对于III期的患者特别强调多学科的综合治疗，他们认为这个team（团队）里面应该至少有一个内科医生、放疗科医生、以及手术的医生一起坐下来讨论，我们称之为MDT（多学科会诊），这样的治疗方式才是对这个患者最有效的治疗方式。

根据我国流行病学的数据，在中国每一年新发的III期肺癌病人，其中非小细胞肺癌就有28.3万，其实对于这部分患者来说，他们是有治愈希望的。而不是说，有可能我们把他误判为一个晚期的患者，让这部分病人失去了一个根治性的机会。对于一个家庭，一个患者来说，可治愈和不可治愈是有天壤之别的。对于有治愈希望的III期患者，临床医生拉他一把，这个病人有可能就救回来了，但是如果按照以前传统治疗的思路，或者是单学科治疗的思路，这个病人就有可能变成一个IV期的，晚期不可治愈的患者。

这也是今天我们为什么要将讨论的主题定为III期肺癌上的原因。

2、对肺癌患者来说，肺癌分期有什么意义？

对于III期肺癌患者来说，分期非常重要。为什么这么说呢？我们知道I期和II期的患者，也即我们称之为早期的这部分患者，他们的五年OS（总生存率）可以达到50%~90%，很多患者是可以临床治愈的。而stage 4，我们称之为晚期的患者，他的五年生存率按照以前的传统治疗，可能只有15%左右，即便现在有了免疫治疗，在临床上，也大概只有20%左右的病人可以达到五年的生存率。

III期患者的肺癌是非常复杂的，刚刚也说到，它可以分为3a期、3b期和3c期，而a里面N2还分成多发性的Multiple的N2、单发的N2、以及术后偶发的N2，也就是3期a里面我们还可以继续地细分，所以比如说我们3a期、3b期和3c期，它们的五年生存率是36%、26%、13%，其实会发现3a期的病人比3c期的病人有差不多多了三倍左右的生存率。而通常你对这个患者的分析，有可能决定了患者的治疗模式，以及他长期的生存预后。所以如果分期不准的话，就有可能会导致治疗的选择出现错误。

在临床上，我们一般建议N2的病人，至少要有纵膈镜的分析，当然这个我们知道很多单位是做不到的，或者说很多医生没有这个意识，又或者他觉得很麻烦，但是纵膈镜关于N2的分期是非常重要的。我们建议患者去肿瘤的专科医院接受正规的术前，或者说治疗前的stage分期的评估，其中这个评估就包括了T分期，我们称之为Tumor；第二个是N分期，即Lymph node淋巴结的分期，M分期就是指Metastasis，是否有远处的转移。在这里我们在临床上比较强调细节的是，对于III期的N2病人，一定要进行纵膈镜的分期，这是非常关键的，哪怕你做不到纵膈镜的分期，我们也建议做一个EBUS-TBNA的检查，又或者穿刺检查，这也是对N分期非常重要的判断。

此外，如果经济条件允许的话，最好做一个全身的PET-CT的检查，加上颅脑的磁共振。

说到这里，有些人就有疑问了，为什么我都做了最贵的PET-CT检查，花了将近一万块钱了，还要做脑部的磁共振检查呢？

这里为大家科普一下，这是因为PET-CT是用FDG18，也就是我们把这个葡萄糖用核素标记了以后，打到人体内作为一个示踪剂。大家知道肿瘤是高摄取葡萄糖代谢的，所以肿瘤的组织会表现出一个高的代谢，我们称之为SUV值比较高，高代谢的病灶。但是我们脑部也是高摄取葡萄糖代谢的，为什么大家说我们以前高考的时候说脑子不够用时可以吃点巧克力或者喝点葡萄糖，这是因为会增加脑部的ATP活性。脑部对葡萄糖的代谢要求非常高，甚至还高过了肿瘤的代谢，所以看拍的CT影像，会发现脑部像是一个高代谢的病灶，而在这样的一个高代谢的本底的情况下，有时候很难发现一些小的脑转移，或者脑膜转移的这些病灶经常是被我们忽视掉的。

分期是非常关键的，在临床上我们一定要对每一个患者进行全面、个体化的评估，比如糖尿病患者，一定要在血糖控制得比较好的情况下，再进行全身PET-CT扫描。又或者其中有一些病人，可能会出现肋骨单发的，或者一般是肋骨常规的这种高代谢病灶，临床医生要询问一下病史，有没有可能是以前受过车祸或者打过篮球，碰到这个地方出现肋骨骨折，这个时候在拍的CT上，也会显示一个高代谢病灶，但是如果只是因为代谢增加，或者外伤引起的炎症导致的SUV值增加，你就把这个患者判断为是一个IV期的患者，就有可能让这个病人失去了手术，或者是根治的机会。

所以在临床上还有很多细节是需要注意的，一是我们要看循证医学，要看书；二是也不能完全按照课本来，因为每一个患者都不是按照课本来生病的。例如今天我在门诊看到有一个鼻咽癌的患者，他说我没有任何的症状，我在看的课本，以及查了很多网络的资料、百度，了解到鼻咽癌有耳塞、涕血、耳鸣、嘴歪、眼睛睁不开这些症状，我怎么会是鼻咽癌呢。确实这些都是教科书上关于鼻咽癌的典型症状，但不是每一个患者都是按照教科书去生病的，所以在实际临床上，医生的经验是非常关键的。

3、III期不能手术的这部分肺癌患者，有什么治疗方式？

III期不可手术的这部分肺癌，基本上从临床上来看，可能更多的是在3b、3c期的患者。3a里面可能是多发的N2，部分患者在诱导化疗以后也有可能没有了手术机会。这些患者，按照目前传统的标准治疗，含铂双药的化疗再联合同步的放化疗。当然具体的方案，可能还要根据患者肿瘤的大小、部位、病理学而决定。比如说鳞癌，可能更多的选择是健泽和紫杉醇的方案，腺癌有可能会选择培美曲塞这样的方案。

但是，基本上III期肺癌的患者，在同步放化疗以后，对整个患者免疫系统的影响是非常大的，因为患者能承受这种III期的同步放化疗加诱导放化疗的病人在我们的临床实践里可能也就只有60%左右，剩下的40%病人，可能不能耐受这样的治疗方式。所以说就算按照我们最标准的治疗方式，仍然只有15%~30%的患者可以达到一个长期的存活，这相当于大部分患者很难超过两年的时间。对于目前这样的困境，在以前确实也没有特别好的办法。

对于III期的这种患者，在临床上大家也探讨过有没有更好的方法，比如进行一个大分割的放疗，我们可不可以提高局部的控制率？在化疗方案的选择上，比如鳞癌的患者，是不是白蛋白紫杉醇会更有优势？患者的毒性会更低一点，如果我们把铂类换成卡铂，可能对患者的恶心、消化道的毒性会减低一点，这些细节的调整大家都一直在做，但是一直没有一个质的飞跃，说白了我们还是在一个方案的优化和调整之上。

直到PACIFIC研究，该研究被学术界称之为“太平洋海啸”，为什么会这么说呢，该项研究的PI（项目负责人）Scott Antonia解释说是因为太平洋上经常出现台风和海啸，所以他认为用太平洋就表示这是一个里程碑的海啸式的研究。

这项研究主要是针对III期不可手术的肺癌患者，经过根治性的同步放化疗以后使用PD-L1治疗，我们称之为巩固或者是维持治疗。这是一项全球多中心的III期的RCT研究，总共招募了713位患者；其中三分之二的患者，使用的是PD-L1加上放化疗，三分之一的患者使用的是标准的放化疗，我们临床上也称之为2:1入组，那为什么是2:1这样的方式入组呢？

其实Scott Antonia在做PACIFIC之前，他们已经做了一个2期的小样本探索，在这里面他们看到，同步放化疗联合免疫治疗的患者，远远优于单纯的同步放化疗这一组，所以出于公司，以及伦理委员会出于伦理的角度，让更多的患者接受了他们认为最有希望的一个实验组，因此对照组只试了三分之一。在临床上，一般采用2:1这样的入组方式，通常意味着无论是研究者，还是临床医生，对实验组的方案是有比较大的信心的。

研究结果显示，放化疗以后进行巩固治疗，控制肿瘤进展的获益是单纯放化疗的三倍，三年的生存率为57% ，而单纯放化疗只有43.5%，降低了31%死亡风险。五年的生存率目前还没有出来，应该会在明年的ASCO或者ESMO会公布这部分五年生存率的随访情况。

值得一提的是，免疫治疗存在Long tail，也就是“拖尾现象”或者称之为“长尾效应”，也就是说病人一旦有效，他可以生存超过五年的时间，所以根据使用免疫治疗的生存曲线，有很多专家预测，五年生存率可能会达到50%，根据我们以往的理论，五年就认为已经达到了临床治愈，所以这意味着有二分之一的患者实现了临床治愈。

当然，因为在免疫治疗时代，甚至在靶向治疗的时代，有很多患者超过了五年的生存期，所以以后对治愈的定义是不是还是五年，可能要打个问号。

按照以前传统的理论，PACIFIC的研究结果是一个历史性的突破，可能将会有一半的患者实现临床治愈，这个数据已经超过了一部分II期的患者。这是什么概念呢？这意味着以后的分期有可能不会发生改变，但可能会出现III期患者的愈后反而比II期患者还要好的情况。

当然这是整个治疗格局带来的改变，在临床上也有这样的故事，比如赫赛汀的使用，用于HER2的乳腺癌治疗。HER2乳腺癌本来是愈后差的因素，但是有了赫赛汀这个靶向药物后，HER2阳性的乳腺癌活得反而比HER2阴性的乳腺癌更长。所以一个里程碑药的出现会改变整个肿瘤治疗的格局。

在我们医院进行的鼻咽癌领域的研究也有过这样的案例，我们医院的麦海强教授，发现2b期以后的鼻咽癌，甚至比2a期的鼻咽癌愈后还好，实际上这是与临床分期不符合的。为什么会出现这种情况呢？可能是因为2b期的患者往往接受了同步的放化疗，2a期的患者可能只是接受了一个单纯的放疗，所以因为化疗的介入，导致2b期的患者比2a期的患者愈后还要好。最后得出的结论是2a期的患者，不会高危的患者，还是要进行同步的放化疗才是一个标准治疗，这个成果也被JCO《临床肿瘤学杂志》和NCCN指南都收录了。

个人觉得PACIFIC研究，包括他们还正在做的系列研究，有可能对我们目前的肺癌分期都会产生重要的影响。PACIFIC研究在过去的几十年，特别对于III期不可切除的这部分肺癌来说，是一个里程碑的研究，我们也非常期待这个研究为III期的患者带来更多的获益。

4、III期患者使用I药+放化疗的副作用如何？I药的加入会增加副作用吗？

治疗副作用是非常值得关注的一点。在考虑任何一种治疗方式的时候，都应该知道的是“Every coin has its two sides”，就是说任何一个硬币都有两面性，又或者说这是有利有弊的，关键在于我们怎么样驱使利弊，怎样让患者得到利而避免弊。

从PACIFIC的数据来看，整体三、四级不良反应的比例占到了29.9%，也就是说还是有三分之一的病人出现了三四级的不良反应；单纯的放化疗组的比例是26%。看到这个数据，大家可能会觉得三分之一的病人蛮多，但是别忘了单纯放化疗已经占到了26%。

在传统的放化疗上，我们上面也提到过有40%的患者不能耐受这样的治疗方式，为什么呢，这主要是因为传统放化疗的毒性偏大。在临床上，我的学生以及一些患者问我什么样的患者可以跟放疗去联合？其中最关键的一点就是放射性的肺炎，跟免疫性的肺炎都不会出现叠加，比如说我们在放射的同时，放疗完多久用免疫治疗，是不是可以减轻肺炎的发生率。

再看看整体的数据，三、四级肺炎的发生率是4.4%，单纯的放化疗组也有3.8%，从这个数据来看，免疫治疗并没有明显的增加，但是确实是多了一些，只是没有达到我们统计学的意义。

第二点，在亚组的分析中其实入组的亚洲患者更多的是日本、新加坡的人群，当然中国入组的病人也有。亚组的分析比欧美人群要多出了两到三倍的肺炎发生率，所以其实在PACIFIC这个研究里面，更多的患者还是白种人，或者说高加索的这部分人群，他们的肺炎发生率是偏低的。但是应用到中国，肺炎发生率我们还需要进一步在临床的实践以及真实世界里面，观察我们中国患者的肺炎发生率到底是有多高。

当然这也有可能跟这部分亚洲患者主要是在日本入组有关，日本人的研究特点，就是他们的不良反应记录得非常的详细，他们的医生和患者都会很客观，每天像患者日志这些，日本的患者写得是最详细的，他们会记录到自己各种不良反应，所以会发现日本人的临床实验有两个特点，第一个特点是不良反应特别多，第二个特点是更加的真实，他的效果非常的好。为什么？因为患者的依从性非常好，患者只要签了临床实验的入组协议，他会严格的按照这个临床实验去进行随访、观察，包括患者日志的记录，很少会出组，除非是真的不能耐受了才出组。当然，再回到PACIFIC研究上，日本人的数据是不是值得推广，其实在中国患者里面，我们也要进一步地随访我们中国人群的免疫毒性。

第三点就是我们在临床上要选择适当的患者，比如说这个病人在既往已经出现了放射性的肺炎，或者在放疗期间已经出现了放射性肺炎，我们一定要注意这种高危患者的识别，第二个本身COPD（慢性阻塞性肺疾病）的患者、肺纤维化的患者，这些患者在使用这样的一个新型治疗模式的同时，一定要值得我们临床医生去关注。为什么？因为在临床实验里面，我刚刚说的这几种患者是被临床实验排除的，在临床实验里面，这些高危的患者他们都是不入的。但在真实世界里面，我们会碰到高龄的患者、肺纤维化的患者，合并有肺炎的患者，包括间质性肺炎（ILD）的患者，这些都是在临床实验中没有入组的患者。我们在临床实践中到底能不能用，是不是要进行这样的一个免疫治疗，以及如何避免给病人带来不良的副作用都是值得关注的。

5、目前，国内已经有多个PD-1抗体药物上市，这些药物是否也有同样的效果？

PD-1抗体有很多的厂家，在中国我们最早获批的是O药，基于CHECKMATE 017/057/078的这三项研究批准用于二线的肺癌。再到默沙东公司的K药（Pembrolizumab，帕博利珠单抗），批的是Melanoma（黑色素瘤），后来接着获批的是肺癌的一线联合，就是基于KEYNOTE 189的研究，然后也基于KEYNOTE 024 和 KEYNOTE 042批了非鳞癌，KEYNOTE 407批的是鳞癌。我们的恒瑞、信达、君实这三家，君实获批的是黑色素瘤，恒瑞获批的是霍奇金淋巴瘤，马上还有百济神州将要获批的是尿路上皮癌，也就是膀胱肿瘤这部分。

我们今天讨论的主题是III期不可手术的肺癌，基于PACIFIC研究，在中国获批的就是德瓦鲁单抗（12月9日获批），我们称之为I药。从国家药监局的差异化审批中，可以看出不同公司的免疫治疗药物都是获批在不同的适应症上，这说明什么呢？说明不同公司的PD-1和PD-L1它们的生物学的行为，或者简单的理解，它们擅长的领域是不一样的。

我们知道在一线，可能更强调基本上是批晚期的患者，那我们可以强调它的有效率，但是对于III期的患者，大家知道肺炎是很严重的一个并发症，所以对于III期的肺癌，我们在疗效的前提下还强调它的安全性。而从整个PACIFIC研究的数据来看，阿斯利康的德瓦鲁单抗（durvalumab，商品名：Imfinzi）是目前来看肺炎发生率最低的一个免疫治疗的药物。

为什么会跟放疗进行联合，我们今年也对比了CASPIAN研究（德瓦鲁单抗的研究）和IMpower133的研究，两个同样都是PD-L1，在小细胞肺癌的两项研究中，会发现在不良反应这方面，德瓦鲁单抗三四级的不良反应，也是比阿替利珠单抗低了差不多一倍。虽然这个横向的比较并不一定特别的科学，但如果是同样的研究或者类似的临床实验设计，我们进行这样的比较，个人觉得对于临床医生以及患者的用药选择也是有帮助的。

不同公司的抗体，其实从准确的意义上来说，他们每一家的抗体在结构上都不一样，比如说PD-Ll更多的是结合在肿瘤细胞表面，PD-1单抗则更多的是集中结合在T细胞的表面，这是结合位置的不同。在临床上我们从用药的体会，包括产品的结构来看，每一家抗体的结构都存在着很大的差异，这样的差异在临床的疗效和不良反应上，到底有什么样的差别，我们只能通过临床实验以及临床实践中反映出来。

所以在未来，随着大家对免疫抗体的不断使用，也会积累越来越多这样的经验。但从目前来说，我们只有PACIFIC研究作为最强有力证据的情况下，我个人还是建议，以获批的适应症作为一个主要的依据。在临床上，对于III期的肺癌患者，我们还是首选I药治疗，当然我们也会关注其他的PD-1抗体的临床数据，但这些数据没有出来之前，建议还是以目前已经审批的适应症的范围来进行药物的选择。

PS：以上是我对III期肺癌的思考，分享给大家，希望对你们有所帮助或有所启发！

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