这几款抗癌新药,为何可以对付不同癌症?

文 / 癌度
2019-12-11 23:53
"这几款抗癌新药,为何可以对付不同癌症?

近两年,围绕一个基因突变研发的三款新药,给人留下了深刻的印象。

这个基因的名字叫 TRK ,第一款新药是Loxo Oncology公司的Larotrectinib,代号LOXO-101,第二款是它的姐妹LOXO-195,第三款是Ignyta公司的Entrectinib,代号RXDX-101。

这三款新药有一个共同点,都是针对 TRK突变 的患者研制的。今天我们就来聊一聊,看看它们究竟神奇在哪里?既然说的是TRK靶向药,我们就从TRK基因聊起:

初识TRK基因

TRK的学名比较拗口,叫做“原肌球蛋白受体激酶”,是一类神经生长因子受体,由高度同源性TrkA、TrkB、TrkC组成,分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3编码。

TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。类似于ALK基因,它既有融合突变,也有点位突变。TRK融合是肿瘤的驱动基因,也是治疗的主要靶点。

这几款抗癌新药,为何可以对付不同癌症?

图1 TRK信号通路

俗话说,真理总掌握在少数人手上。但在肿瘤的领域,成为非主流却是寂寞的。因为,非主流意味着研究少、药物少、关注少,而TRK基因就属于非主流,在常见癌种里罕见,在罕见癌种里常见。

据统计,在11116名所有类型的癌症患者中,TRK融合的发生率只有0.21%,其中胶质母细胞瘤中的比例最高,达到2.8%。在美国癌症患者中,每年检出约1500-5000例TRK融合的患者。当然,虽然比例小,但它也很分散,在成人和儿童的多种癌症类型中均发现TRK融合。

NTRK/TRK融合可以用NGS、FISH或IHC三种方法检测。

TRK新药闪耀医学大会

在2017年ASCO年会上,LOXO-101横空出世,惊艳世人!从公布的数据看,这款新药具有以下三个特点:

Ø 第一,有效率高达76%,包括12%的患者肿瘤完全消失!(图2)

Ø 第二,疗效具有广谱性,有效治疗17种肿瘤,且儿童和成年人都可以用。

Ø 第三,精准靶向TRK,对付融合突变,安全性和耐受性都很好,毒副作用小。

这几款抗癌新药,为何可以对付不同癌症?

图2 LOXO-101对TRK融合患者的疗效瀑布图

在2018年ASCO年会上,RXDX-101惊艳亮相!从公布的数据看,这款新药具有以下四个特点:

Ø 第一,有效率高达100%,缓解迅速且持续时间长,当然TRK样本数不多。(图3)

Ø 第二,疗效具有广谱性,在多种肿瘤和融合类型中观察到缓解。

Ø 第三,靶向ALK、ROS1、TRK,对付各种融合突变,安全性和耐受性都很好,毒副作用小。

Ø 第四,对脑部病灶仍然有效。已知疾病累及脑部的8例患者中有5例有效,且有患者脑部病灶完全消失。

这几款抗癌新药,为何可以对付不同癌症?

图3 RXDX-101对TRK融合患者的疗

TRK融合突变的患者使用第一代TRK靶向药(比如LOXO-101、RXDX-101)后会耐药,耐药的机制主要是TRK激酶区突变,能克服TRK突变的下一代靶向药也开始闪亮登场。

在这方面,Loxo Oncology公司又先人一步,其研发的新药LOXO-195就是专门用来对付TRK突变的。

与第一代TRK靶向药相比,第二代TRK靶向药处于研发早期,初具以下两个特点:

Ø 第一,能抑制部分TRK激酶区突变,有可能解决第一代TRK抑制剂的耐药问题。

Ø 第二,在2例经LOXO-101治疗后耐药的患者身上见到了良好的效果。

鉴于LOXO-101在临床试验中的优异表现,2016年7月13日被FDA授予突破性药物资格。

2018年5月29日,美国FDA接受其上市申请,并授予优先审评资格,预计2018年下半年就会被批准上市。此外,LOXO-195也获得FDA批准开展临床试验,令人期待。

对于EGFR、ALK、ROS1等敏感突变,优先使用对应靶向药物已经成为医生和患者们的共识。

EGFR和ALK突变肺癌患者,靶向治疗后平均生存期已经接近或超过5年,很多人长期存活。

小编相信,随着越来越多新药的出现,TRK突变患者也能活得越来越久,越来越好,期待这一天早日到来!

参考文献

1.https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf.

2. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018; 378:731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.

3. Drilon A, Siena S, Ou SHI, et al. Safety and antitumor activity of the multi-targeted pan-TRK, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib (RXDX-101): combined results from two phase 1 trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Cancer Discov. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1237.

4. https://www.loxooncology.com/pipeline/loxo-195.

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