表达PD-L1的NK细胞竟是抗癌杀手？希望之城科学家发现新机制

近日，希望之城的科学家们在《Cancer Discovery》杂志上发表了一篇名为“The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector”的研究论文。该研究通过抗PD-L1单抗激活表达PD-L1的NK（PD-L1+NK）细胞，发现了一种独立于PD-1的抗肿瘤作用机制，这为NK细胞的激活提供了新的见解，同时也首次为一些肿瘤细胞上缺乏PD-L1表达的患者仍然对抗PD-L1单抗治疗有反应提供了一个潜在的解释。

肿瘤免疫治疗潜力股---NK细胞

自然杀伤（NK）细胞作为人体先天免疫系统的一部分，是人体的一种保护措施，旨在识别和检测由于癌症或病毒感染而处于压力下的细胞。在癌细胞分裂错误或DNA复制导致突变表达，使得机体确定需要破坏它们时产生的一种杀伤能力。一般在突变表达影响其他细胞或自身增殖之前，NK细胞就能识别并摧毁之。

另外，NK细胞还可通过调节天然和获得性免疫细胞间接杀伤病变细胞。研究人员已经证明，当其他免疫细胞被禁用时，NK细胞仍会对癌症造成严重破坏，并且一些最致命的癌症的长期存活率似乎受到NK细胞活性和控制它们的基因的影响。

NK细胞不同于T、B细胞，是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞。基于NK细胞MHC非限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答的特点，其在肿瘤免疫治疗的应用上被寄予越来越多的关注和期待。近年来，对基于NK细胞的肿瘤免疫治疗的探索大大增加，科学家正利用各种方式来发挥该领域的优势及潜力。

目前针对NK细胞免疫治疗的研究主要体现在以下几个方面：

• NK细胞过继转移：自体NK细胞、异体“现成”NK细胞、CAR-NK细胞
• 免疫检验点抑制剂：目前针对NK细胞抑制性受体包括KIR、NKG2A、TIM3、TIGIT等已开发相应抑制剂，其中靶向NKG2A、TIGIT的抑制剂已进入临床研究阶段，但还未有研究结果报道。
• 细胞因子：临床前研究显示，包括IL-2、IL-15、IL-18和IL-21等在内的多种细胞因子都具有促进NK细胞增殖和增强NK细胞功能的作用。

PD-L1单抗治疗与PD-L1+ NK细胞

免疫检验点抑制剂通过阻断免疫检验点配体与其受体的结合从而释放免疫细胞的刹车信号，达到激活细胞的目的。

众所周知，PD-1 / PD-L1途径已经成为一个非常有效的免疫检查点治疗途径，在血液和实体肿瘤患者中都展示了前所未有的临床效果。目前，FDA批准的两种PD-1单克隆抗体pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo),和三种PD-L1单克隆抗体atezolizumab (Tecentriq)、avelumab (Bavencio)和durvalumab (Imfinzi)已用于治疗多种癌症适应症。

PD-L1通常在肿瘤细胞上表达，与T细胞上的PD-1结合抑制了PD-1表达阳性的T细胞的功能，从而增强肿瘤逃避免疫系统的能力。因此，抗PD-1/PD-L1治疗的目的是消除这种免疫抑制，激活T细胞对癌症的反应。然而在某些情况下，抗PD-L1抗体在肿瘤不表达PD-L1的患者中也会显示出一些抗肿瘤活性。这引起了希望之城的科学家们的极大关注。

已有研究报道，除肿瘤细胞细胞外，PD-L1还表达于肿瘤微环境（TME）内的免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和巨噬细胞。通过这项研究，科学家们首次发现自然杀伤细胞(NK)或许为肿瘤细胞不表达PD-L1时抗PD-L1抗体可以起作用提供了一个原因。

一直以来，NK细胞上PD-L1表达的诱导机制、对NK细胞功能的影响、PD-L1+NK细胞在调节免疫反应中的作用都尚不清楚。目前还没有关于PD-L1和NK细胞如何与癌症相互作用的研究。这项研究发现，一些癌症患者的NK细胞也能表达PD-L1，NK细胞上PD-L1的表达表明它们是高度活化的，并具有抗肿瘤活性。此外，当这种NK细胞与抗PD-L1抗体结合时，无论PD-L1在肿瘤细胞上的表达如何，它都能较好地杀伤肿瘤细胞。

科学家们以PD-L1表达阴性的肿瘤为背景，对人与小鼠的PD-L1- 和PD-L1+ NK细胞进行了研究。NK细胞在与NK易感肿瘤细胞相遇并被激活后其表面的PD-L1表达上调，分泌更多的细胞因子和溶细胞颗粒，有显著增强的细胞毒性，提高了免疫细胞的效力。PD-L1+ NK（PD-L1的表达）标志着NK细胞的活化。这些结果能够在含有人NK细胞的小鼠体内模型中重复。

如果用PD-L1抗体（本研究采用的T药）处理PD-L1+ NK细胞，这种相互作用进一步增强PD-L1+ NK细胞的抗肿瘤活性，通过杀死肿瘤和分泌细胞因子来控制肿瘤的生长。这表明了一种新的作用机制，在NK细胞和抗PD-L1抗体的抗肿瘤活性中发挥重要作用，特别是在肿瘤细胞不表达PD-L1的情况下。科学家们认为NK细胞上PD-L1的表达可以识别出易被NK细胞破坏的肿瘤，从而为探索新的免疫治疗途径提供了可能。”

在接受检测的79例AML患者中，大多数NK细胞表达的PD-L1处于中度至高水平，而那些白血病完全缓解的患者在缓解时PD-L1+ NK细胞的比例高于诊断。下一步临床试验可能在为在缓解期PD-L1+ NK细胞显示增加的特定的AML患者中进行。该试验将包括抗PD-L1单克隆抗体和具有或不具有NK细胞活化因子，从而开发一种独立于T细胞和PD-1的检查点抑制剂治疗新途径。希望之城还计划对肺癌等其他癌症患者进行类似的临床试验。

结 语

到现在为止，在免疫治疗中通过检查点阻断逆转甚至增强T细胞的抗肿瘤活性，在肿瘤临床中取得了巨大的成功。因此，认为TME中NK细胞的抗肿瘤活性也可以逆转和增强并非没有道理。PD-L1+ NK细胞可能是另一种重要的免疫效应细胞，用于基于检查点抑制剂的癌症免疫治疗。我们共同期待这项新发现能得以验证并在未来应用于临床。

参考出处：

https://medicalxpress.com/news/2019-07-mechanism-action-nk-cells-checkpoint.html