那个定制免疫细胞的癌症患者，已经“痊愈”七年了

如果说人类与癌症的斗争史是一部浩瀚如烟海的书籍，那么下面这位慈祥的老头一定是其中最为熠熠生辉的一页：

Steven A. Rosenberg，目前全球最顶尖的免疫细胞治疗专家，Rosenberg教授与他创造的TIL疗法必将载入癌症治疗的里程碑。

可能大家对TIL疗法这个概念并不熟悉，但肯定记得“魏则西事件”。2016年，大学生魏则西在知乎上一篇《什么是人性最大的恶》中以生命控诉了武警某医院进行的DC-CIK细胞免疫治疗，让中国几亿人民认识到了DC-CIK这种“谋财不害命”的疗法。

事实上，TIL疗法与DC-CIK治疗完全不同：一个是装了雷达，武装到牙齿，精准定位癌细胞的“特种部队”；而另一种则是无组织无纪律，一入战场就四处流窜的散兵游勇。这其中的差距，非天差地别不能形容。

就在上个月，美国FDA授予 Iovance Biotherapeutics 公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145 ”突破性疗法认定”，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。在随后召开的2019年ASCO年会上，临床实验 LN-144[1] 和 LN-145[2] 的数据公布，可谓惊艳四座。这标志着TIL疗法即将在未来的癌症治疗中大放异彩。

任何一种疗法都有漫长的研发和实践史，TIL疗法也不例外。自Rosenberg教授在19世纪80年代发现了IL-2（白介素2）的抗癌潜力后，一直潜心于TIL疗法的研究。终于在2012年，TIL疗法埋下的种子终于绽放出了绚丽的光芒。

这缕光芒就是抗癌明星Melinda Bachini 。她是免疫学之父Rosenberg教授用TIL治疗后第一位CR（完全缓解）的患者。早在2015年，咚咚肿瘤科就对她进行的治疗做了详细的介绍。洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者！

7年过去，这位CR的患者如今到底怎样了？TIL疗法到底是否像我们预期的那样，能为癌症患者带来彻底治愈的希望？带着这些问题，咚咚肿瘤科如约对这位抗癌英雄进行了采访。

Melinda： 我来自美国蒙大拿州，是六名孩子的母亲。2009年12月1日，一个电话改变了我的一生。当时我一个人在家，丈夫去工作了，而孩子们也刚出门读书。我正打算冲个澡放松一下。这时候电话响了，是我的医生，她说很抱歉，我没想到你的检测的结果是这样。Melinda，你得了癌症。我说我也很抱歉，我也完全没有想到会是这个结果，然后刷的一下，我的脑子就一片空白了。

之后医生说了很多，但我完全都不记得了。我给我的丈夫打了电话，他火速回到家里，我们拥抱着哭成了一团。冷静下来后，他给医生打了电话，询问了更多的细节，以及接下来我们该做什么。

我（右三）和我的家人

医生说我得的是一种非常罕见的肝内胆管癌，晚期，而手术是唯一可能治愈的方法。但即使是通过手术，复发率也是极其高的。目前的化疗药对胆管癌效果很有限。

一堆坏消息之后，唯一的好消息是，我当时的情况还能手术切除。于是，接下来我们面对的第一个选择是，去就近手术还是去其他城市的大医院。我们当时咨询了梅奥诊所Mayo Clinic，不过最后出于个人原因，我选择在我在所在的城市手术。20天后，长达5个小时的手术很成功，医生切除了2/3的肝脏。

切除的肿瘤（13x9 厘米）和手术后的我

Melinda：手术仅三个月后，肿瘤就复发了。我的肺上出现了胆管癌的转移灶。那时候我们知道必须另求出路了，因为当时胆管癌没有好的办法。医生选择了吉西他滨联用顺铂的鸡尾酒疗法（每周一次的的吉西他滨／顺铂，同时使用类固醇／抗呕吐药物／苯海拉明以减轻化疗副作用，接着是4天的优保津防止感染） 。在化疗之前，我们专程去Mayo Clinic寻求了第二意见，他们也只有吉西他滨这一种治疗方案。

于是我回家了，从2010年6月开始化疗，直到六个月后不耐受。于是医生停了顺铂，单用吉西他滨，但结果是肿瘤很快在肝内复发。于是化疗方案改成了克癌易（Taxotere）。这样又过了6个月之后，我又一次不耐受了。至此，我已经确诊胆管癌2年，接受化疗18个月。

Melinda：我当时受够了化疗的副作用，我生活质量很差。我开始思考一些问题：这样的化疗对我来说有意义吗？生命的长度和质量哪个更重要？我决定不再尝试新的化疗方案，不过这并不是说我想放弃治疗。我不敢想象我的孩子们没有妈妈的生活，但前提是我必须有质量地活下去。

之后我在临床试验的网站上找到了Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验。网站上大致地介绍了疗程的概念和过程：我的理解是首先需要清空自身的免疫力，在那之后回输TIL，靠自身的免疫系统来攻击肿瘤。

我觉得听上去很不错，决定要尝试一下。于是我告诉丈夫，我真的很想参加这个临床试验。我们给NIH（National Cancer Institute）打了电话。NIH告知我们需要做血液检查，整理影像扫描资料，和就诊记录。2012年3月，我和我的丈夫就独自踏上了TIL治疗的旅程。

我和丈夫在NIH

试验的一开始，医生们用影像辅助的方法切除了我左侧肺部的四个肿瘤。从这四个肿瘤上，他们提取了TIL细胞，并在实验室中培养到亿万级别。 手术四周后，我重新回到NIH。

第一周医生给我用了两种很强的化疗药物，用来“清空”我的免疫系统。那时候挺难受的，就是化疗的那些头晕，腹泻，疲劳。因为中性粒细胞太低，很容易感染，所以会客的时候得特别小心。我当时就住在医院，去走廊上都会带上口罩。

第二周医生给我回输了之前扩增的TIL细胞和一种叫做IL-2的药物。IL-2就像是TIL细胞的食物，可以让TIL细胞能活得久一些。不过它的副作用也是蛮大的，主要是幻觉和水肿。这个药物需要每8个小时用一次，最多15次或者直到不能耐受。我只用了4次，因为产生了胸水。第三周和第四周我继续呆在医院里恢复。那之后免疫力相对恢复一些了，所以住院一个月后，我就可以回家了。

TIL治疗之后，我输过好几次血，因为我的血小板很低，很难恢复。不过最终我自身的免疫力开始奏效，在第一次治疗之后，我立即感觉到了TIL的效果。

TIL回输，细胞们就装在小小的袋子里

治疗之前，慢性咳嗽一直很困扰我。如果轻轻地拍我的背，或者是抱我一下，我就会咳得特别厉害。也是因为咳嗽和气短，我没办法散步。而在我出院之前，咳嗽就停止了，而且几乎每天我都可以走更多的路。这一次回输的是非选择性的TIL。我是Rosenberg教授的第9位参加TIL治疗的患者，第一个产生了响应。

这之后的6个月肿瘤逐渐缩小了1/3，接下去大小不变又维持了6个月。再后来肿瘤开始慢慢变大。但不管怎么说，这18个月我过得非常享受。

好消息是，这时候团队刚好找到了能攻击复发肿瘤突变相关的T细胞。所以他们打算用这种特异性的T细胞来治疗我。于是我开始了跟第一次一模一样的治疗过程：清空免疫系统；回输TIL，以及4次的IL-2。这次回输量是之前3倍，包括这种特异性的T细胞。另外血小板的恢复又现了同样的困难，前后两次TIL治疗一共输了11次血。

第二次TIL回输，我把病房布置成家的样子

很快我就感觉好了更多，休息了一个月之后我就去滑雪了。随后7个月，肿瘤缩小了50%。

如获新生

Rosenberg教授的团队在《科学》杂志上发表了我的治疗过程。随之而来的是《纽约时报》，《华尔街日报》的报道。于是接下来的一周，我接到了上百名患者的咨询，包括胆管癌患者。很多患者其实也并不是不是期待自己能用上这个方法，更多的是寻求一种希望。这也敦促我想为患者多做一些事。

我的主治医生EricTran寄给我的两期报道我TIL治疗案例的科学杂志

接下来肿瘤继续进一步缩小，直到两年半后，也就是2016年，它又开始变大。

Rosenberg教授亲自给我做检查

于是我再次回到了NIH，做了肺楔形切除术，这次是开胸手术。切除了右肺的肿瘤。通过检测，他们发现之前那种特异性的T细胞还在，但因为肿瘤表达了PD-L1，T细胞认不出肿瘤了。于是医生让我用了PD-1抗体。

两次PD-1治疗之后，肿瘤缩小了50%。8次之后，就只有左肺上还有一些小点。我们的理解是PD-1药物为TIL细胞打开了一扇窗，让它们能重新识别肿瘤，并攻击他们。

8次PD-1治疗后我就没有再做任何的治疗。现在又快三年过去了，肺部也没有什么变化。

这就是我的现状。

2016年最后一次在NIH，我的新主治医师给我讲解接下来需要观察的事项

Melinda：我每天都棒极了。我已经美国胆管癌基金会工作7年了。我现在的工作是协调志愿者。同时我也是6个孩子的母亲，最小在还读高中。我最近还荣升当上了奶奶，有一个6个月大的小孙女。这些事让我很忙很充实，也乐在其中。

Melinda：美国胆管癌基金会（Cholangiocarcinoma Foundation）是由Stacie Lindsey在2006年创立的。她也是这个基金会的主席。她的哥哥Mark在2005年确诊了胆管癌，18个月之后就永远地离开了。那时候所有的医生都对这个罕见癌束手无策，也没有专门的患者交流的组织。Mark的遗愿就是想要创立一个能帮助胆管癌患者的基金会。Stacie做到了。

现在基金会有自己的网站（https://cholangiocarcinoma.org），让胆管癌患者和家属能更好的了解这一疾病。除了网络论坛，我们还通过”Cholangio Connect” 项目，为患者和家属配对有相关经验或者知识的患者志愿者，来帮助他们了解疾病和治疗，和提供精神上的支持。

此外，基金会每年都会在盐湖城举办年会，让患者，家属，科研人员，医生，药厂，监管部门有机会在一起讨论这一罕见癌。

我们还有一个国际胆管癌研究网络，包括了65个世界各地的研究机构，我们希望能通过这样的协作，能促成胆管癌药物的研发。

对研究胆管癌的年轻学者和医生，我们还有专门的科研资助计划，用来鼓励他们在这个领域作出贡献。目前基金会已经发放了超过2百万美元的科研资助。

胆管癌基金会年会

Melinda：2018年的美国肿瘤年会上，我们基金会提出了一个宣传“基因突变检查很重要” （Mutation Maters）的项目，获得了12.5万美金的奖金。这个项目的宗旨是，我们提倡胆管癌患者和他们的医生参与到基因检测中。

因为胆管癌肿瘤有不少可以靶向的基因。如果患者知道他们的基因突变是什么，他们会有更多的治疗方案，包括靶向药物，免疫在内的治疗选项，也会有一些匹配的临床研究。基因检查帮助患者提供了更多的可能性。

比如：我们的数据显示，有2%-3%的患者有MSI-H， 那PD-1的治疗对他们的有效率就会非常高。此外我知道有一些团队也正在做或者准备做针对胆管癌的T细胞治疗。相信很快就会有一些好消息。

从右到左，Melinda，牛油果，Petty

几天的接触下来，Melinda深深地感染了我。一方面她温柔，热心，精力充沛得像个25岁的少女。另一面，她坚强，笃定，有超强的工作能力。我看了她每天的日程安排，完全不能想象她曾是一位晚期癌症患者。

很多人会羡慕Melinda的幸运，无论是TIL疗法还是PD-1的治疗，她都是那个有效的幸运儿。但我们要说的是，这样针对不同患者精准定制的治疗，才是我们未来肿瘤治疗的方向所在，才是精准治疗的精神所在。

我们希望她的故事能为大家带来胜利的希望和力量。就像黑暗中的一束光，能聚集起更多光芒，最终照亮癌症的前方。

这次的ASCO会议上，我遇到了很多从中国特意赶来参加的医生。他们孜孜不倦地学习新的治疗方法，每天工作时间甚至长达19个小时。而患友群线上线下久病成医的大家有的愿意分享知识，也有人从失去亲人的痛苦中走出来后，愿意陪着大家走好这条路。还有无数人在背后默默促进医药公司对罕见癌药物的研发。

罕见癌这条路不好走，但好在有那么多人一起努力。

今年的ASCO会议中，来自Rosenberg团队的Goff医生还展示了一位肠癌，一位乳腺癌，以及46位黑色素瘤通过TIL治疗，长期CR的案例[3]。其中PR的患者也有很长的生存期（不排除这些患者中有部分是无瘤状态，影像结果显示的可能是肿瘤被杀死后留下的疤痕）。

此外，也有在PD-1治疗CR后复发的黑色素瘤患者，在使用TIL后重新CR并持续5年以上。Melinda所参与的临床试验代号是NCT01174121，目前仍在招募患恶性胶质瘤，转移性肠癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌。

但我从NIH负责该项目的协调的工作人员那儿打听到，因为申请入组的患者实在太多，他们目前只接受美国公民或持有美国绿卡的患者参加。

不过也有一个好消息，文章开头说到 Iovance Biotherapeutics 的 LN-144 和 LN-145 可以在美国或欧洲接受国际患者。

这两个TIL在ASCO中公布部分二期临床数据如下：

多中心治疗晚期复发性宫颈癌二期临床试验（NCT0310849），也就是因此获得FDA突破性疗法的那个，27名患者使用第二代LN-145 治疗，客观缓解率ORR为44%，其中1人CR，9人PR，2人uPR[1]。另一个对PD-1免疫治疗耐药的晚期黑色素瘤患者使用LN-144的临床试验 (NCT02360579) ，招募的55名患者中，客观缓解率ORR为38%，其中2人CR，18人PR，1人uPR[2]。

除了这两种癌外，LN-145项目还同时在招募头颈癌，子宫颈癌，卵巢癌，骨肉瘤，以及其他的骨癌，软组织癌等实体瘤。

Iovance Biotherapeutics公司将会报销实验所产生的一切费用，包括治疗和检测等。公司负责人表示患者只需自理交通和住宿这类的开销 (有一些临床的项目是需要保险公司去负担检查的费用的，而中国患者如果没有国际保险，可能会是一笔很大的开销) 。对这个临床有兴趣的患者可以联系咚咚。

另外，国内外都有一些其他的TIL正在展开临床试验。需要注意的是，TIL尚处于较早期的研究，此外对实验室有非常高的要求。因此同一种癌症不同的TIL治疗，效果可能会天差地别，咚友们还需要谨慎甄别。

参考资料

[1] ASCO 2019 Abstract #2518

[2] ASCO 2019 Abstract #253

[3] ASCO 2019, Beyond Checkpoint Blockade: AnUpdate on Engineered T-Cell Therapy and Neoantigen Vaccine Application

[4] innovaTIL-01, Study of Lifileucel (LN-144),Autologous Tumor Infiltrating Lymphocytes, in the Treatment of Patients WithMetastatic Melanoma (LN-144)，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02360579?term=C-144&rank=1

[5] innovaTIL-04, Study of LN-145, AutologousTumor Infiltrating Lymphocytes in the Treatment of Patients With CervicalCarcinoma https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108495?term=C-145-04&rank=1