研究人员发现，“肌肉”癌症并不是真正的肌肉癌症

St. Jude研究人员表明，横纹肌肉瘤也来源于血管内皮细胞。该图像显示红色内皮祖细胞在绿色肌肉纤维之间扩张和增殖形成肿瘤。图片来源：圣犹达儿童研究医院

St. Jude儿童研究医院肿瘤学家发现了导致横纹肌肉瘤的细胞类型，横纹肌肉瘤是儿童中最常见的软组织癌。以前，科学家认为癌症是由未成熟的肌肉细胞引起的，因为肿瘤在显微镜下类似于肌肉。然而，圣犹达研究人员发现癌症是由未成熟的祖细胞引起的，这些祖细胞通常会发育成血管内的细胞。

由肿瘤学系医学博士Mark Hatley领导的研究人员在1月8日出版的“ 癌症细胞 ”杂志上发表了他们的研究结果。

哈特利说，了解原产地细胞将带来急需的见解，以帮助诊断和治疗横纹肌肉瘤。“我们仍在使用46年前使用的相同化疗，结果相同，”Hatley说。“更好地了解横纹肌肉瘤的机制可以实现全新的治疗方法。

“虽然这些肿瘤似乎是显微镜下的肌肉细胞，但临床医生认为它们来自肌肉祖细胞，这并不能解释为什么肿瘤可能发生在没有骨骼肌的组织中，如膀胱，前列腺和肝脏，“他继续道。

Hatley说，当时在哈佛大学的Andrew McMahon已经通过基因工程设计了一种生物开关，使研究人员可以选择性地开启一种称为Hedgehog通路的关键细胞机器。已知该途径的异常激活会引发癌症。德克萨斯大学西南医学中心的Jonathan Graff使用该模型研究了hedgehog途径在脂肪细胞发育中的作用，然而这些动物发展为头颈部肿瘤。Hatley和Rene Galindo，Eric Olson以及与Graff合作，确定这些肿瘤是横纹肌肉瘤。

“这些肿瘤根本不是由肌肉细胞驱动的，因此我们决定将生物机制归零，以找到这些小鼠肿瘤的起源细胞，”Hatley说。

他的实验表明，成为横纹肌肉瘤的细胞不是肌肉细胞，而是未成熟的细胞，它们会成熟到血管内表面的细胞内。该血管占据肌肉纤维之间的空间。

“这是一个完全的惊喜，”哈特利说。“我们还发现，肿瘤发展迅速，在对应于当这种肿瘤在儿童发展的早期发展的时候癌症。”

（左起）通讯作者Mark Hatley，医学博士，博士，Catherine Drummond，博士和Jason Hanna，博士。图片来源：Peter Barta / St. Jude儿童研究医院

这一发现表明癌症进程在出生前就开始了。“事实上，当我们在胚胎阶段研究小鼠时，我们看到肌肉纤维之间的细胞爆炸性地膨胀并在发育早期形成肿瘤，”Hatley说。

研究人员还探讨了另一种称为KRAS的关键癌症激活途径是否可能引发横纹肌肉瘤。其他科学家已经发现KRAS可以驱动这种肿瘤的证据。然而，当研究人员在临床前模型中开启KRAS时，形成了一种完全不同的肿瘤，称为血管肉瘤。

“这一发现告诉我们，我们模型中的肿瘤依赖于激活Hedgehog通路，”Hatley说。“但它也表明横纹肌肉瘤可能有多个起源细胞。这种横纹肌肉瘤的不同部位可能取决于例如起源细胞。”

对肿瘤细胞的详细研究表明，在转变为恶性肿瘤时，内皮细胞在早期发育过程中自身异常重编程，更像肌肉细胞。一项重要发现是肿瘤细胞具有驱动头颈部肌肉发育的特有生物机制。这一发现可能有助于解释为什么横纹肌肉瘤往往发生在头颈部。

肿瘤细胞的遗传学研究揭示了它们起源于内皮细胞的证据。“我们能够回顾这些肿瘤细胞的历史，并发现它们保留了在内皮细胞发育中重要的基因，”Hatley说。

该研究的主要下一步是通过分析肿瘤细胞将这些临床前研究结果应用于患者。这些研究将有助于横纹肌肉瘤的诊断和治疗。

“如果我们患者的肿瘤中存在相同的机制，那么这些研究结果可以帮助我们确定哪些患者对治疗的反应更好，”Hatley说。“虽然我们正在研究的肿瘤模型没有提供新药物的目标，但如果我们能够发现控制该模型的机制，它可能会产生治疗药物目标。” 哈特利说，这些发现也可能导致药物预防患有癌症遗传易感性的儿童的横纹肌肉瘤。

横纹肌肉瘤并非真正肌肉癌的意外发现可能为寻求癌症细胞起源的研究人员提供更广泛的教训。“这些研究结果告诉我们，不要根据它们在显微镜下的外观或开启的基因来假设肿瘤的起源，”Hatley说。“我们需要详细了解他们的发育生物学，这种理解可以指导我们采用新的治疗策略。”#清风计划#

更多信息： Catherine J. Drummond等，Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma，由Non-myogenic Endothelial Progenitors，Cancer Cell（2018）发起。DOI：10.1016 / j.ccell.2017.12.001

期刊信息： 癌细胞