Nat Genet：表观遗传学研究揭示治疗侵袭性癌症的新型联合疗法

表观遗传过程通过调节细胞基因的活性，使细胞能够对环境的变化做出反应。在基因激活中起关键作用的蛋白之一是BRD4，这是一种研究较透彻的"表观遗传学解读器"，可与组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基结合。为了测量细胞BRD4活性，奥地利科学院分子医学CeMM研究中心的Stefan Kubicek实验室在2016年生成了一个细胞报告系统。现在，研究人员用这个模型来测试大约23000个人类基因中的任何一个缺失是否产生类似于BRD4抑制的效果。令人惊讶的是，他们发现叶酸代谢与基因调控的相互作用。这项研究的参与者包括来自分子病理学研究所(IMP)和维也纳医科大学的科学家，相关研究结果现已发表在《Nature Genetics》杂志上。

图片来源：Nature Genetics

现代全基因组筛选技术使突变细胞群体的产生成为可能，每个细胞中都有一个基因被破坏。BRD4报告细胞使Stefan Kubicek在CeMM的实验室能够精确地从这些细胞群中选择那些表现出BRD4被抑制的细胞。然后用下一代测序来确定哪些基因被关闭。Kubicek说："我们本以为能找到一种经典的表观遗传因素，所以我们更惊讶的是，最符合的基因竟然是MTHFD1。"这种酶参与叶酸代谢，之前从未发现这一过程与BRD4相关。此外，MTHFD1主要位于细胞质中，而BRD4位于细胞核中。

这些机缘巧合为第一作者Sara Sdelci提供了另一块拼图，证实了研究结果。在一次会议上，她遇到了来自IMP Johannes Zuber实验室的Philipp Rathert，后者也在研究BRD4。Sara Sdelci说道："Philipp Rathert得到的数据显示，MTHFD1也在物理上与BRD4结合。"在随后的实验中，她发现在细胞核中发现的MTHFD1蛋白的一小部分与BRD4相互作用。这种相互作用将MTHFD1吸收到DNA中，在DNA中这种酶参与基因调控。

Sara Sdelci的研究对BRD4依赖性肿瘤具有临床意义。这包括携带导致BRD4过表达的基因异常的肿瘤，也包括BRD4通过其基因调控功能促进细胞生长的许多其他癌症。因此，制药公司开发了高活性的BRD4抑制剂，目前正在临床试验中进行测试。

在临床肿瘤学中，由于耐药性的发展，单一化学制剂的单药治疗很少成功。叶酸代谢中BRD4与MTHFD1酶相互作用的发现，为肿瘤联合治疗和侵袭性肿瘤的治疗提供了新的途径。抗叶酸盐是一种抑制叶酸循环的物质，已经在癌症治疗和治疗类风湿关节炎等疾病中使用了70多年。新的研究表明，抗叶酸盐可以与BRD4抑制剂联合使用，更有效地对抗肿瘤。研究结果也有助于对患者进行分类，以确保治疗成功。Stefan Kubicek说："根据我们的研究结果，在最好的情况下，也可以根据患者的叶酸水平和基因选择对BRD4抑制剂反应特别好的患者。"

参考资料：

Sara Sdelci et al， MTHFD1 interaction with BRD4 links folate metabolism to transcriptional regulation， Nature Genetics (2019). DOI： 10.1038/s41588-019-0413-z